长期以来，癌蛋白MYC因其在超过半数人类癌症中过度活跃而被视为肿瘤生长的核心驱动因子。然而，俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的一项最新研究揭示，MYC还拥有一个更为隐蔽且危险的“超能力”——它能够直接帮助癌细胞修复由化疗和放疗造成的DNA损伤，从而赋予肿瘤强大的治疗抵抗能力。这项突破性发现于2026年5月15日发表在《Genes & Development》期刊上，为理解癌症耐药机制和开发新型治疗策略开辟了新路径。

MYC的非经典角色：从基因调控到DNA损伤修复

MYC蛋白的传统认知是作为转录因子，在细胞核内调控大量与生长、代谢相关的基因表达。然而，OHSU团队的研究发现，当DNA遭受损伤——无论是来自肿瘤快速增殖产生的内源性复制压力，还是来自化疗药物等外源性攻击——MYC会以一种磷酸化修饰（第62位丝氨酸）的形式被激活，并直接迁移至DNA双链断裂（DSB）位点。在那里，它并非行使转录调控功能，而是作为招募平台，帮助募集诸如RAD51等关键的DNA修复蛋白，启动同源重组修复（HR）通路。研究第一作者、现于维尔茨堡大学从事博士后研究的Gabriel Cohn博士指出：“这些发现对于胰腺癌等侵袭性癌症尤为重要，这些肿瘤细胞承受着巨大的DNA损伤和复制压力，却依然能存活和增殖。我们的工作表明，MYC通过主动促进DNA修复，帮助这些细胞应对压力。” 资深作者、OHSU的Rosalie Sears教授强调：“这是一种非经典（non-canonical）的MYC功能。它不是在控制基因活性，而是物理性地前往DNA损伤位点，协助招募修复机器。”

修复能力增强：化疗耐药的新机制

DNA修复本是维持基因组稳定性的必要生理过程，但在癌症治疗中，它却成为疗效的重大障碍。许多一线抗癌疗法，包括铂类药物、烷化剂和放射治疗，其核心原理就是通过造成癌细胞无法修复的DNA损伤来诱导其死亡。如果肿瘤细胞能够高效修复这些损伤，治疗就会失效。Sears教授解释道：“癌症疗法通常依赖于用DNA损伤淹没肿瘤细胞。如果癌细胞非常擅长修复这些损伤，它就能在治疗中存活并继续生长。” 实验数据显示，携带活性磷酸化MYC的癌细胞，其DNA修复效率显著提高，并在暴露于基因毒性药物后表现出更强的生存能力。这种效应在胰腺癌中尤为突出。通过对患者来源的胰腺癌细胞系和肿瘤数据的分析，研究团队发现，MYC活性高的肿瘤表现出更强的DNA修复活性，并且与患者更差的生存预后直接相关。这解释了为何部分胰腺癌对标准化疗方案（如吉西他滨联合白蛋白紫杉醇）反应不佳——MYC驱动的强大修复能力让它们得以在化疗的“炮火”下幸存。

从“不可成药”到精准打击：靶向MYC修复功能的新希望

MYC因其蛋白结构缺乏传统小分子药物结合的深口袋，且广泛参与正常细胞功能，长期以来被贴上“不可成药”的标签。然而，这项新发现为攻克这一难题提供了全新思路：如果能够特异性地阻断MYC在DNA修复中的功能，而不是完全抑制其所有活性，就可能使癌细胞对现有疗法变得敏感，同时减少对正常细胞的毒性。Sears教授表示：“MYC是人类癌症中最重要的两个癌基因之一。如果我们能干扰MYC在DNA修复中的作用，而不关闭它在健康细胞中做的一切，我们或许能让癌细胞对治疗更加脆弱。” 基于这一理念，OHSU的研究人员已经迈出了临床转化的第一步。他们正在开展一项名为“机会窗口”的临床试验，测试首个进入临床的MYC抑制剂OMO-103。在该短期研究中，晚期胰腺癌患者将在接受药物前后分别进行活检，以直接观察阻断MYC如何影响患者肿瘤内的DNA修复状态。这项研究不仅有望验证MYC修复功能作为治疗靶点的可行性，更可能为胰腺癌等难治性肿瘤患者带来新的生存希望。