尽管经过数十年的研究，科学家们仍未研发出针对全球两种最常见严重细菌性腹泻——肠毒素性大肠杆菌（ETEC）和志贺氏菌——的有效疫苗。这两种病原体每年感染数亿人，尤其在资源匮乏地区，是导致儿童发病和死亡的重要原因。疫苗开发之所以困难重重，部分原因在于这些细菌不断改变其表面分子，而传统疫苗通常靶向这些易变分子。然而，华盛顿大学医学院等机构的研究人员发现了一个隐藏在这些差异之下的共同弱点，为开发能同时抵御这两种病原体的单一疫苗带来了希望。

突破肠道防御的“钥匙”：三种关键酶

要引发疾病，肠道病原体首先必须穿透覆盖在肠道表面的厚厚黏液层。这道保护屏障有助于将有害微生物和人体有益菌群与肠道组织隔离开来。正如该研究的共同资深作者、华盛顿大学医学院传染病学教授James M. Fleckenstein医学博士所言：“在这一阶段阻断病原体，可以在不干扰健康微生物群的情况下预防感染。”ETEC和志贺氏菌利用结构相似的酶来分解肠道黏液中的关键蛋白。一旦屏障被破坏，细菌就能释放毒素，导致腹泻。Fleckenstein实验室此前在致病性大肠杆菌中鉴定出其中一种酶，称为EatA。而这项新研究表明，志贺氏菌及其他腹泻细菌产生的两种相关酶——SepA和Pic——也发挥着相同的作用，帮助细菌穿透黏液层。

抗体揭示共同弱点：冷冻电镜锁定靶点

研究人员与共同作者、华盛顿大学病理学与免疫学系的Ali Ellebedy博士合作，从自然感染ETEC的孟加拉国患者以及参与受控感染研究的志愿者体内分离出抗体。他们发现，能够阻断EatA的抗体同样可以中和SepA和Pic。抗体是免疫系统产生的蛋白质，能识别特定靶标并帮助清除它们。为了弄清最有效的抗体是如何与这些酶结合的，密苏里大学的研究人员（包括第一作者、博士后研究员David P. Buckley）利用冷冻电镜技术，快速冷冻分子以捕捉高分辨率图像。他们鉴定出这三种酶共有的一个区域。这一共同结构解释了单一抗体如何能够同时使多种病原体使用的黏液降解工具失效。同时，它为疫苗开发者提供了一个明确的靶点，可以刺激免疫系统在接触感染前产生保护性抗体。“这项研究确立了EatA作为一种可行的疫苗候选抗原，能够提供针对多种病原体的保护，”该研究的共同资深作者、密苏里大学生物化学助理教授Zachary Berndsen博士表示，“通过识别EatA上被中和抗体靶向的关键区域，我们为理性疫苗设计奠定了基础——这是朝着开发有效疗法、拯救无数生命迈出的重要一步。”

迈向广谱疫苗：从基础研究到临床转化

这项研究建立在早期针对孟加拉国达卡儿童的研究基础之上。那些研究发现，自然产生抗EatA抗体的儿童患病风险较低，而缺乏这些抗体的儿童感染风险更高。对有效疫苗的需求远不止于发展中国家。ETEC已与美国多起重大食源性疾病暴发有关。由于临床实验室常难以将其与无害的大肠杆菌菌株区分，许多感染可能未被发现。Fleckenstein还指出，使用抗生素治疗这些感染加剧了日益严重的抗生素耐药性问题。研究人员目前正致力于将这一发现推进到疫苗开发阶段。“这些细菌与我们共同进化，它们非常擅长突破我们的防御，”Fleckenstein说，“如果我们能阻断这第一步，就有机会在感染立足之前将其扼杀。”