慢性神经炎症反应常见于各类神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD），并且是导致疾病恶化的重要因素。然而，尽管一些抗炎药物和免疫抑制疗法能够减轻部分神经退行性疾病的症状，但这些疗法在临床试验中大多以失败告终。在小鼠阿尔茨海默病模型中，单核细胞分化成的巨噬细胞向中枢神经系统（CNS）聚集能够保护神经系统免受损伤，但后续实验证明巨噬细胞的自发聚集不足以起到保护作用。

最近，作者所在实验室利用携带五个家族性AD位点突变的阿尔茨海默病小鼠模型（5XFAD）进行研究，发现FOXP3+调节性T细胞（Treg）的暂时性缺失能够引发由IFN-γ介导的系统性免疫反应以及大脑脉络丛的激活——这是一种能够引导淋巴细胞向中枢神经系统移动的途径。随后，巨噬细胞和Treg细胞在中枢神经系统的聚集，最终导致大脑皮层老年斑（主要成分是β淀粉样蛋白）的清除以及神经退化症状的改善。因此，作者认为在神经退行性疾病发生过程中，系统性的免疫反应可能有助于大脑进行损伤修复。

免疫检查点（Immune Checkpoints）是调节系统性免疫稳态与耐受的信号通路。特定免疫检查点的阻断，例如PD-1，能够增强抗肿瘤免疫反应。由于PD-1阻断能够引发IFN-γ介导的癌症免疫疗法，结合上述实验结果，作者猜测PD-1能否作为治疗阿尔茨海默病的免疫靶点。

为了验证这一猜想，作者首先对10个月大的阿尔茨海默病模型小鼠（5XFAD）注射抗PD-1抗体（对照组注射同型IgG）。在首次注射7天后，作者发现PD-1阻断能够提高脾脏细胞中IFN-γ+ CD4+ T细胞的比例。对大脑脉络丛进行基因表达检测，也发现IFN-γ表达水平提高。这些实验现象说明PD-1阻断能够提高脉络丛组织中IFN-γ的表达水平。

随后，作者检测了这一治疗方法是否会引发巨噬细胞的聚集。通过分析实验组与对照组小鼠脑部的细胞成分，作者发现在PD-1阻断后会引发大量CD45highCD11b+细胞的聚集。为了了解这些巨噬细胞的聚集是否依赖于IFN-γ，作者在进行PD-1阻断注射前先进行了IFN-γ抗体阻断。结果显示，IFN-γ的中和能够降低巨噬细胞向中枢神经系统的移动。

下一步，作者检测了这一疗法是否会对阿尔茨海默病的症状产生影响。作者按上述实验方法对10个月左右的AD小鼠进行刺激，1个月后，通过空间学习能力和记忆能力检测，发现PD-1阻断能够有效缓解认知能力的退化；此外，作者还观察到PD-1处理组小鼠的大脑皮层老年斑比例明显低于对照组，侧面反映了这一疗法的有效性。

综上，作者通过一系列体内实验证明了抗PD-1免疫检查点疗法治疗阿尔茨海默病的效果。这一发现为神经退行性疾病的免疫治疗提供了新思路，未来可能通过调节外周免疫反应来改善中枢神经系统的病理状态。