近日，中国科学院生物物理研究所刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室及中科院动物研究所曲静实验室合作，在《Cell Research》杂志发表研究论文，探索了“长寿基因”SIRT6在人类间充质干细胞中的活性，揭示了其维持人成体干细胞活力的新机制。

长寿基因家族

衰老是生物体随时间推移自发的必然过程，表现为结构和机能衰退、适应性和抵抗力减退。从细胞水平看，衰老由多种因素引起形态、结构和功能退行性变化。沉默信息调节因子2蛋白（Sir2）在低等动物线虫中发现，是一种NAD+依赖的去乙酰化酶，参与基因沉默、基因组稳定性、细胞代谢及寿限调控。在高等生物中，Sir2同源蛋白家族命名为Sirtuin，有7个成员：SIRT1~SIRT7。其中，SIRT1、SIRT6、SIRT7主要存在于细胞核，SIRT2在胞浆，SIRT3、SIRT4、SIRT5在线粒体。人类SIRT6基因定位于第19号染色体，主要定位于细胞核。

Sirtuin蛋白家族一直是科学界关注的焦点，尤其是SIRT1。许多护肤品公司宣称白藜芦醇能激活SIRT1，2008年葛兰素史克公司曾花费7亿多美元收购专注于SIRT1药物开发的公司。然而，后续研究发现，小鼠中敲除SIRT1导致部分胚胎致死或出生后发育异常，而敲除SIRT6的小鼠发育正常但出生后加速衰老，约一个月内死亡。这表明SIRT6与衰老密切相关，而SIRT1更多参与发育过程。

SIRT6缺失加速衰老

在人类衰老过程中，SIRT6的角色尚不明确。参与该实验的博士研究生潘慧泽指出：“SIRT6缺失的小鼠表现出骨质疏松和脊柱弯曲等异常，提示SIRT6在中胚层组织稳态维持中扮演重要角色。”干细胞衰老是机体衰老的重要特征。间充质干细胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺等多种组织，在中胚层组织再生中发挥关键作用。其随年龄增长出现的数目减少或功能紊乱被认为是骨质疏松、肌肉萎缩、血管退行、脂肪代谢紊乱等衰老性疾病的重要原因。研究人员决定探索SIRT6在人类间充质干细胞衰老及稳态维持中的作用及机制。

他们利用基因编辑技术在人胚胎干细胞中特异性敲除SIRT6基因，并通过定向诱导分化获得SIRT6基因缺失的人间充质干细胞。刘光慧团队发现：“SIRT6缺失的人间充质干细胞表现出加速衰老的特征，提示SIRT6具有抑制干细胞衰老的重要作用。”与小鼠不同，SIRT6在人间充质干细胞中的缺失并未导致明显的基因组不稳定性和DNA损伤增加。通过对小分子化合物库筛选，发现SIRT6敲除后的间充质干细胞对氧化应激诱导的凋亡更为敏感。进一步研究发现，SIRT6缺失引起细胞内活性氧水平升高和DNA氧化产物聚集，显著降低细胞的抗氧化能力。

RNA测序结果显示，在SIRT6缺失的人间充质干细胞中，受转录因子NRF2调控的一系列抗氧化基因均发生不同程度的转录抑制。其中，血红素加氧酶（HO-1）的转录沉默是抗氧化能力减弱和加速衰老的重要因素。该研究进一步揭示了SIRT6在人间充质干细胞中作为NRF2的辅助激活因子发挥作用：一方面，SIRT6在HO-1基因启动子区作为脚手架蛋白帮助NRF2招募基础转录机器；另一方面，SIRT6催化H3K56去乙酰化，在染色质水平使NRF2转录复合物更加稳固。SIRT6与NRF2协同作用确保抗氧化基因正常表达，有效对抗衰老过程中的氧化应激。

研究亮点

此前小鼠研究显示SIRT6主要作为H3K9去乙酰化酶行使转录抑制作用。而该研究首次揭示在人间充质干细胞中，H3K9并非内源性SIRT6的有效底物，相反，SIRT6通过其特异的H3K56去乙酰化酶活性发挥对NRF2靶基因的转录激活作用。此外，该研究首次揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物学活性，这对于深入理解SIRT6对衰老和寿命的调控及探索衰老相关疾病的干预具有重要意义。

该研究首次揭示了SIRT6协同转录因子NRF2共同激活抗氧化基因表达、参与人类干细胞稳态维持的新机制。理论上，发现这一新调节通路，有助于通过干预此过程来维持细胞氧化还原稳态，影响机体健康水平。

美国Buck衰老研究所所长Brian Kennedy教授在《Cell Research》发表评论说：“刘光慧等的研究有助于发现调节衰老的关键因素并加速系统理解人类衰老的进程。”