第九章　物质代谢调节

(Regulation in Metabolism)

　　物质代谢是生命现象的基本特征，是生命活动的物质基础。人体物质代谢是由许多连续的和相关的代谢途径所组成，而代谢途径(如糖的氧化，脂肪酸的合成等)又是由一系列的酶促化学反应组成。在正常情况下，各种代谢途径几乎全部按照生理的需求，有节奏、有规律地进行，同时，为适应体内外环境的变化，及时地调整反应速度，保持整体的动态平衡。可见，体内物质代谢是在严密的调控下进行的。

　　代谢调节机制普遍存在于生物界，是生物在长期进化过程中逐步形成的一种适应能力。进化程度越高的生物，其代谢调节的机制越复杂。单细胞的微生物受细胞内代谢物浓度变化的影响，改变其各种相关酶的活性和酶的含量，从而调节代谢的速度，这是细胞水平的代谢调节，是生物体在进化上较为原始的调节方式。较复杂的多细胞生物，出现了内分泌细胞。高等动物则出现了专门的内分泌器官，这些器官所分泌的激素可以对其他细胞发挥代谢调节作用。激素可以改变某些酶的催化活性或含量，也可以改变细胞内代谢物的浓度，从而影响代谢反应的速度，这称为激素水平的调节。高等动物不仅有完整的内分泌系统，而且还有功能复杂的神经系统。在中枢神经的控制下，或者通过神经递质对效应器直接发生影响，或者通过改变某些激素的分泌，来调节某些细胞的功能状态，并通过各种激素的互相协调而对整体代谢进行综合调节，这种调节即称整体水平的调节。以上所述的细胞水平的代谢调节、激素水平的调节和整体水平的调节，在高等动物和人体内全都存在，下面分别进行介绍。

第一节　细胞水平的代谢调节

　　一、细胞内酶的分隔分布

　　从物质代谢过程中可知，酶在细胞内是分隔着分布的。代谢上有关的酶，常常组成一个酶体系，分布在细胞的某一组分中，例如,糖酵解酶系和糖元合成、分解酶系存在于胞液中；三羧酸循环酶系和脂肪酸β-氧化酶系定位于线粒体；核酸合成的酶系则绝大部分集中在细胞核内。这样的酶的隔离分布为代谢调节创造了有利条件，使某些调节因素可以较为专一地影响某一细胞组分中的酶的活性，而不致影响其他组分中的酶的活性，从而保证了整体反应的有序性。一些代谢物或离子在各细胞组分间的穿梭移动也可以改变细胞中某些组分的代谢速度。例如，在胞液中生成的脂酰辅酶A主要用于合成脂肪；但在肉毒碱的作用下，经肉毒碱脂酰转移酶的催化，脂酰辅酶A可进入线粒体，参与β-氧化的过程。又如，Ca＋＋从肌细胞线粒体中出来,可以促进胞液中的糖元分解，而Ca＋＋进入线粒体则有利于糖元合成。

　　物质代谢实质上是一系列的酶促反应，代谢速度的改变并不是由于代谢途径中全部酶活性的改变，而常常只取决于某些甚至某一个关键酶活性的变化。此酶通常是整条通路中催化最慢一个反应的酶，称为限速酶。它的活性改变不但可以影响整个酶体系催化反应的总速度，甚至还可以改变代谢反应的方向。如，细胞中ATP/AMP的比值增加，可以抑制磷酸果糖激酶(和丙酮酸激酶)的活性，这不但减慢了糖酵解的速度，还可以通过激活果糖-1，6-二磷酸酶而使糖代谢方向倾向于糖异生。因此，改变某些关键酶的活性是体内代谢调节的一种重要方式。

　　人体代谢的细胞水平调节，从速度方面来说有两种方式，一种是快速调节，一般在数秒或数分钟内即可发生。这种调节是通过激活或抑制体内原有的酶分子来调节酶促反应速度的，是在温度、pH、作用物和辅酶等因素不变的情况下，通过改变酶分子的构象或对酶分子进行化学修饰来实现酶促反应速度的迅速改变的。另一种是迟缓调节，一般经数小时后才能实现。这种方式主要是通过改变酶分子的合成或降解速度来调节细胞内酶分子的含量。现将这两类调节作用分述如下：

　　二、酶分子结构的调节

　　(一)变构调节

　　1.变构调节的概念　某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节或称别位调节(allosteric regulation)。受这种调节作用的酶称为别构酶或变构酶(allosteric enzyme)，能使酶发生变构效应的物质称为变构效应剂(allosteric effector);如变构后引起酶活性的增强，则此效应剂称为激活变构剂(allosteric activator)或正效应物；反之则称为抑制变构剂(allosteric inhibitor)或负效应物。变构调节在生物界普遍存在，它是人体内快速调节酶活性的一种重要方式。现将某些代谢途径的变构效应剂列表如下：?

表9-1　糖和脂肪代谢酶系中某些变构酶及其变构效应剂

　　2.变构调节的生理意义　变构效应在酶的快速调节中占有特别重要的地位。在前面已经提及，代谢速度的改变，常常是由于影响了整条代谢通路中催化第一步反应的酶或整条代谢反应中限速酶的活性而引起的。这些酶对底物不遵守米曼氏动力学原则。它们往往受到一些代谢物的抑制或激，这些抑制或激活作用大多是通过变构效应来实现的。因而,这些酶的活力可以极灵敏地受到代谢产物浓度的调节，这对机体的自身代谢调控具有重要的意义。例如，变构酶对于人体能量代谢的调节具有重要意义。在休息状态下，机体能量消耗降低，ATP在细胞内积聚，而ATP是磷酸果糖激酶的抑制变构剂，所以导致F－6－P和G－6－P的积聚，G－6－P又是已糖激酶的抑制变构剂，从而减少葡萄糖的氧化分解。同时，ATP也是丙酮酸激酶和柠檬酸合成酶的抑制变构剂，更加强了对葡萄糖氧化分解的抑制，从而减少了ATP的进一步生成。反之，当体内ATP减少而ADP或AMP增加时，AMP则可抑制果糖?1，6－二磷酸酶，降低糖异生，同时激活磷酸果糖激酶和柠檬酸合成酶等酶，加速糖的分解氧化，利于体内ATP的生成。这样，通过变构调节，使体内ATP的生成不致过多或过少，保证了机体的能源被有效利用。

图9－1　变构酶的底物浓度曲线

　　3.变构调节的机理　目前已知，能受变构调节的酶，常常是由两个以上亚基组成的聚合体。有的亚基与作用物结合，起催化作用，称为催化亚基；有的亚基与变构剂结合，发挥调节作用，称调节亚基。但也可在同一亚基上既存在催化部位又存在调节部位。变构剂与调节亚基(或部位)间是非共价键的结合，结合后改变酶的构象(如,变为疏松或紧密)，从而使酶活性被抑制或激活。变构酶与米－曼氏酶不同，其动力学不符合米曼氏方程式：酶促反应速度和作用物浓度的关系曲线不呈矩形而常常呈S形，S形曲线与氧合血红蛋白的解离曲线相似(图9－1)。

　　当变构剂与调节亚基(或部位)结合后，变物剂对酶分子的构象发生什么样的影响呢?下面以果-1，6-二磷酸酶为例阐述这一过程。果糖-1，6-二磷酸酶是由四个结构相同的亚基所组成，每个亚基的分子量约为310，000Da。每个亚基上既有催化部位也有调节部位。在催化部位上能结合一分子FDP，在调节部位上能结合一分子变构剂。此酶有两种存在形式，即紧密型(T型、高活性)与松弛型(R型、低活性)。AMP是此酶的抑制变构剂。当酶处于T型时，因其调节部位转至聚合体内部而难以与AMP结合，故对AMP不敏感而表现出较高的活性。在第一个AMP分子与调节部位结合后，T型逐步转变成R型，各亚基构象相继发生改变，调节部位相继暴露，与AMP的亲和力逐步增加，酶的活性逐渐减弱，这就是果糖-1，6-二磷酸酶由紧密型变成松弛型的变构过程。抑制变构剂促进高活性型至低活性型的转变，激活变构剂则促进低活性型至高活性型的转变。这一变构过程是可逆的(图9－2)。图中3－磷酸甘油醛和脂肪酸－载体蛋白可使活性型转变为高活性型。

图9－2　果糖－1，6二磷酸酶的变构效应?

△：酶亚基上的催化部位　X：酶亚基上的调节部位　FDP：果糖-1，6－二磷酸

　　变构效应剂可以是酶的底物，也可以是酶系的终产物，还有的是与它们结构不同的其他化合物，一般说，都是小分子物质。一种酶可有多种变构效应剂存在。

　　果糖－1，6－二磷酸酶的变构过程是T型与R型的可逆转变。有些酶的变构效应还可表现为酶分子的聚合或解聚，如乙酰CoA羧化酶，它是脂肪酸合成过程中的关键酶。它是由四种不同亚基构成的原聚体，每个亚基有不同的功能，分别是：生物素载体蛋白，它能结合辅基生物素；生物素羧化酶，它能催化生物素发生羧化反应；羧基转移酶，它能将生物素上的羧基转移给乙酰CoA形成丙二酰?CoA；和调节亚基，它能与柠檬酸或异柠檬酸结合，使原聚体聚合为多聚体。Kieinschmidt等已在电子显微镜下看到了由柠檬酸和异柠檬酸使原聚体聚合形成的纤维状的多聚体(图9－3)。只有多聚体酶才有催化活性。ATP?Mg＋＋可使多聚体解聚为原聚体而使酶失活。长链脂酰?CoA可拮抗柠檬酸的促聚合作用，因此，它们都是该酶的变构抑制剂。

图9-3　乙酰CoA羧化酶聚合解聚示意图

　　(二)酶分子化学修饰调节

　　1.酶分子化学修饰的概念

　　酶分子肽链上的某些基团可在另一种酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促化学修饰(chemical modification)。如磷酸化和脱磷酸，乙酰化和去乙酰化，腺苷化和去腺苷化，甲基化和去甲基化以及-SH基和－S－S－基互变等，其中磷酸化和脱磷酸作用在物质代谢调节中最为常见。