近年来，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松、刘静课题组围绕急性髓细胞白血病（AML）的靶向小分子药物研究取得一系列进展。除了前期发现的抗癌药物依鲁替尼在急性髓细胞白血病中的作用，以及随后研发的具有自主知识产权的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-122外，近日，该课题组通过高通量筛选技术，又发现了一个能有效克服FLT3抑制剂耐药的小分子化合物A674563。该成果以《Dual Inhibition of AKT/FLT3-ITD by A674563 Overcomes FLT3 Ligand-Induced Drug Resistance in FLT3-ITD positive AML》为题，于4月11日在医学学术期刊《Oncotarget》在线发表（doi: 10.18632/oncotarget.8675）。

急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是血液系统常见的一种骨髓性白细胞异常增殖的恶性肿瘤，其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖，影响正常血细胞的产生。该病是成年人最常见的急性白血病，发病率随年龄增长而增加。FLT3受体是Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员之一，其基因的异常表达和突变与急性白血病的发生、发展及预后密切相关。据统计，约1/3的AML患者存在该基因突变。这些突变导致FLT3下游信号通路持续激活和变异细胞增殖，因此FLT3成为靶向治疗AML的重要靶点。目前，被批准用于FLT3突变所致AML的一线靶向小分子药物仅有PKC412（midostaurin）。但在前期临床实验中，无论是PKC412还是其他尚未获批的FLT3抑制剂，均在用药一段时间后出现不同程度的耐药现象。造成耐药的原因之一，是患者用药后体内FLT3配体（FLT3-ligand, FL）水平上升，重新激活FLT3下游信号，如AKT。因此，从AKT抑制剂中寻找能够抑制FLT3-ITD蛋白激酶的小分子抑制剂，是克服耐药的有效策略之一。

基于以上研究策略，研究人员利用自主开发的以激酶为靶点的全细胞筛选文库，通过高通量筛选平台对一系列AKT激酶抑制剂进行测试筛选，发现AKT抑制剂A674563能选择性地抑制FLT3-ITD突变的阳性细胞系MOLM-13、MOLM-14及MV4-11。体外生化水平研究发现，该小分子能有效抑制这些细胞系的FLT3激酶自磷酸化及下游信号通路，使细胞周期停滞在G0-G1期，并诱导细胞凋亡。在细胞水平上，当加入10 ng/ml的FL刺激FLT3-ITD突变的阳性细胞时，A674563仍表现出很强的抑制作用，与不加FL刺激时无明显差异。在肿瘤移植动物模型中，25 mg/kg/d的剂量即表现出明显的抑制活性。

该项研究获得了中组部青年、中组部青年拔尖人才计划、中科院百人计划等项目的支持。目前，该研究成果已分别申请了中国发明专利和国际PCT专利申请的保护。