上周，笔者分享了《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表的一篇关于CAR-T疗法的综述，总结了该疗法在血液肿瘤和实体瘤中的靶点、改善途径及安全性考量。今天，我们介绍一篇发表在《Cell》子刊《Immunity》上的综述，聚焦免疫检查点阻断疗法（ICB）的耐药机制。

近年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症中取得了显著疗效，成为最前沿的癌症免疫疗法之一。2016年6月21日，《Immunity》杂志（影响因子24.082）发表了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述。作者总结了肿瘤内在因素、肿瘤微环境因素及宿主相关因素如何影响ICB疗效，并讨论了免疫系统与肠道微生物群的相互作用。他们提出，在ICB治疗前或治疗期间调节肠道微生物可优化疗效。

免疫检查点疗法进展回顾

过去十年，癌症免疫疗法的崛起改变了多种恶性肿瘤的临床管理。ICB是其中最前沿的技术之一，在多种组织学类型中具有广泛活性和持久反应。目前最成功的ICB药物靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1。截至综述统计时，FDA批准的ICB包括：ipilimumab（CTLA-4单抗，用于黑色素瘤）、pembrolizumab（PD-1单抗，用于黑色素瘤和非小细胞肺癌）、nivolumab（PD-1单抗，用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）以及atezolizumab（PD-L1抗体，用于尿路上皮癌）。然而，大多数患者对ICB无响应，或因免疫相关不良事件（irAEs）而停药。数据显示，ipilimumab的响应率约15%，PD-1/PD-L1药物的响应率很少超过40%，且多为部分应答。因此，两个关键问题亟待解决：为何患者对ICB的响应存在异质性？如何将ICB的获益扩展到更多患者？

为何产生耐药性？

作者认为，深入理解肿瘤微环境（TME）中的免疫调节机制是关键。TME中抑制ICB活性的因素包括调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的活性。肿瘤细胞自身因素如突变负荷、致癌信号通路、PD-L1表达和MHC-I类分子下调也影响疗效。此外，宿主相关因素如年龄、HLA分型、遗传多态性、饮食、新陈代谢和慢性感染背景也发挥作用。近年来，肠道微生物群的免疫调节潜能备受关注。综述从TME、癌细胞内在机制和宿主因素三方面详细阐述了耐药机制，并特别强调了肠道微生物组对ICB疗效的影响及其与胃肠道毒性的关联。

改善ICB疗效的新途径

综述汇总了扩大ICB覆盖范围的策略：利用现有治疗手段扫除免疫障碍；通过操纵微生物组（如饮食、益生菌、选择性抗生素或补充特定菌株及其产物）增强疗效；并提出“Oncomicrobiotics”概念，即利用特殊菌株或其产物支持肠道免疫力，刺激抗肿瘤免疫监视。

结论

多种肿瘤和宿主相关因素共同决定了ICB疗效的异质性。通过联合辅助疗法，可改善ICB的持久性和疗效，但常伴随毒性增加。操纵肠道微生物组是极具前景的策略，未来有望通过调节微生物群优化ICB治疗。