生物医药近年来发展势头强劲，众多国际大型药企积极投身生物医药研发。江苏恒瑞医药股份有限公司董事、高级副总经理兼全球研发总裁张连山博士，就生物药市场新趋势、技术新突破及可投资或转让的新技术等方面进行了专业分析和解读。

单抗药物的快速发展引起了业内广泛关注，其巨大的市场潜力和经济价值驱动着生物技术药物的快速增长。传统的抗体类药物主要针对癌细胞特定抗原或肿瘤供血血管，而新的研究发现抗体类药物还有更多用途，例如免疫检查点抑制剂PD-1类药物可改变人体对癌细胞的免疫应答，抗体偶联物（ADC）能精准运输细胞毒药物至靶点。

然而，中国的抗体类药物创新相比欧美仍较落后，国内抗体药市场大部分份额被外资企业占据。国产抗体药数量少、技术水平普遍不高，尽管在研品种逐渐增多，但多数仍集中于癌症或自身免疫疾病，新适应症用药较少。

2016年是“十三五”规划开局之年，国家对医药行业空前重视，新药创制政策对生物药创新日益支持。最新的“十三五”新药创制计划明确支持抗体类药物新技术和新靶点创新，包括双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等。

记者：张博士，您好！感谢您出席本次会议并接受专访。作为国内最大的抗肿瘤药和手术用药研发生产基地，恒瑞在生物药研发上进展迅速，尤其在单抗研究方面。您如何看待ADC的未来发展？

张连山：以治疗性抗体为基础的抗体-药物偶联物（ADC）是当前业内前沿和热点，市场空间可观。与传统化疗相比，ADC能靶向杀死肿瘤细胞，副作用小、疗效高。目前虽仅有Seattle Genetics的Adcetris和罗氏的Kadcyla两个ADC药物上市，但它们正在改变传统肿瘤治疗方式。ADC药物的市场成功激励着技术不断创新，继第一代偶联技术后，新的定点偶联技术（如Celgene/Sutro）、更有效的毒素技术（如Synthon、Mersana）迅速崛起，对ADC应用前景意义重大。

巨大的市场需求和创新技术平台推动ADC研发向临床推进。仅罗氏一家就有近30个ADC药物处于临床或临床前阶段。据Research & Markets报告，未来几年ADC市场将飞速发展，预计2024年市场规模达100亿美元。

由于ADC技术壁垒高、研发成本高昂，国内能进入该领域的企业不多。恒瑞医药敏锐把握市场和患者需求，立足中国、瞄准国际前沿，早在2011年就启动了单克隆抗体ADC药物研发，重点聚焦连接器、偶联药物（毒素）及内吞抗体靶标选择，已产生具有自主知识产权的ADC平台技术和全新靶点的临床候选化合物。新一代ADC产品将实现海内外临床同步开发，未来几年公司将加大ADC研发力度，收获期指日可待。

记者：您如何看待大分子、小分子和免疫疗法三大领域的未来竞争格局？从投资角度是否应有所侧重？

张连山：近年来，生物技术革命使各类生物大分子药物，尤其是抗体类药物（如抗体片段、双特异性抗体、ADC、肿瘤免疫疗法等）在肿瘤、自身免疫性疾病、心血管、眼科等领域大放异彩。其中，肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗新星，使治疗进入全新阶段。但PD-1/PD-L1抑制剂总应答率仍有限，CAR-T细胞疗法仅在血液肿瘤中显示惊人疗效，且费用昂贵，实体瘤方面有待改善。因此，免疫疗法距离治愈癌症还有很长的路。

不同免疫疗法的联合是目前行之有效的方案之一。2016年4月，百时美施贵宝公布了Opdivo+Yervoy用于黑色素瘤一线治疗的顶线数据，客观缓解率达61%（vs 11%），完全缓解率22%（vs 0%），疾病恶化或死亡风险降低60%。6月ASCO会议上，CheckMate-012研究显示Opdivo+Yervoy一线治疗晚期非小细胞肺癌，PD-L1表达>1%患者客观缓解率达57%，是单药组的两倍；PD-L1≥50%患者应答率达92%。此外，更多免疫检查点（如TIM3、LAG3）和免疫激活靶点（如OX40、GITR）的研究正在推进，未来更多组合方案可能实现更安全有效的临床效果，甚至治愈癌症或实现带瘤生存。

在免疫疗法备受瞩目的同时，传统小分子药物曾被忽视。小分子药物能调节细胞内机制，这是大分子抗体难以达到的，且可通过调节免疫系统与生物药协同。小分子药物还具有研发经验丰富、口服生物利用度高、可获得性好、价格低廉等优势。因此，小分子肿瘤免疫疗法，尤其是与免疫疗法联用，大有可为。例如，Incyte的Epacadostat是一种口服强效选择性小分子IDO抑制剂，已进入III期临床，与Yervoy、Keytruda联用显示良好疗效。

我们认为，肿瘤免疫疗法与放疗、化疗、大/小分子靶向疗法以及不同免疫疗法之间的联合应用，将是未来肿瘤治疗的希望。

尽管化学合成小分子药物开发难度逐年增加，但仍是候选药物的最主要来源。据EvaluatePharma数据，生物技术药在全球药品中的增速不可小觑，2020年占比将达27%，但传统药物（包括小分子）仍占主导（73%）。PARP抑制剂Niraparib在III期临床中，对BRCA突变晚期卵巢癌患者的中位无进展生存期达21个月（对照组5.5个月），这对小分子药物研发是重大利好。

肿瘤免疫治疗是恒瑞重点布局领域之一，同时公司也在积极推进其他抗体、小分子药物在肿瘤、心血管、自身免疫及神经性疾病等领域的研发。生物药和小分子药物齐头并进是恒瑞当前及今后长期的创新策略。

记者：从“十一五”66亿、“十二五”105亿到“十三五”政府对新药开发扶持力度逐渐增加，您如何看待生物药行业发展的政策走向？

张连山：生物药蕴藏巨大市场机遇，全球市场份额稳步增长。EvaluatePharma数据显示，2006年生物制品市场规模780亿美元，占全球药品市场14%；2014年达1790亿美元，占比23%；预计2020年比重将再提升4-5个百分点，达2780亿美元。

在我国，生物技术一直受到国家高度重视，并采取多项措施推动产业发展。“十一五”以来，国务院相继批准发布了《促进生物产业加快发展的若干政策》和《生物产业发展“十一五”规划》；2012年12月印发《生物产业发展规划》，明确生物产业为国家战略性新兴产业。2014年3月，国家卫计委在重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报中，将PD-1、PD-L1及CTLA-4列为重要靶点。2015年3月，国家食药监总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，激励企业开发高水平生物类似药。2016年3月，“十三五”规划纲要发布，明确加快突破生物技术等领域。2016年7月，科技部公布《“十三五”生物技术发展专项规划》将于年中发布，重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等，并发展生物3D打印等重大医疗技术。“十三五”规划凸显了国家对生物创新药物的支持力度，中国生物药创新将迎来新发展阶段。

在国家政策大力扶持下，我国生物医药产业已取得长足进步，生物制药企业开始参与主流生物技术药物研发生产，但与国际先进水平仍有显著差距。以单抗为例，获批上市的国产单抗仅10种，占国内上市单抗总数不到一半，销售额仅占全部生物技术药物的1.7%，远低于全球40%的水平。同时，中国庞大的人口基数、老龄化和生活水平提高，意味着对癌症、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、神经系统疾病等重大疾病的生物创新药物存在巨大未满足需求。因此，我国生物药产业，特别是生物创新药的研发，仍期待国家政策的大力支持。

从事生物医药研究的公司应根据自身能力和治疗领域优势，理性立项，强调产品差异化，避免恶性竞争，减少资源浪费。务必抓好大分子抗体产品质量，以国际同行水平做好每一个产品，保证安全有效性，惠国惠民。

记者：恒瑞的PD-1类药物SHR-1210等在研药物的海外市场权益已获国外企业认同。如果该药物上市且有效，未来价值可达八亿美金。请问恒瑞这个单抗的细胞表达量是多少？

张连山：我在多种场合提到，中国人要做First-in-class原创药，最有希望的是在生物大分子领域。随着大批具有海外新药研发经验的科学家回国，医药企业渴望转型，加之国家政策支持和资本市场介入，目前新药研发水平与海外差别不大，层出不穷的国内企业创新项目转让海外权益就是证明。

SHR-1210是我们研发较早的项目，从研发初期到IND申报再到临床，我们一直在努力提高表达量，如规范培养基配置、改进通气方式、优化补料方式等，实现了表达量翻倍。对于抗体表达量，我们除了考虑生产线匹配、人力物力配置、实际需求和成本等因素，最重要的还是保证产品质量。如果一味追求表达量而损失质量，得不偿失。

记者：恒瑞也有PD-L1药物，用于黑色素瘤等肿瘤临床治疗。两种药疗效相近，其药物机理有何明显差异？

张连山：PD-1和PD-L1是一对免疫调节中的重要相互作用蛋白。通过抗体作用于PD-1或PD-L1均可阻断二者相互作用，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，增强免疫应答，杀伤肿瘤。PD-1和PD-L1抗体的免疫治疗主要作用机理基本一致，但PD-1除PD-L1外还有PD-L2受体，且PD-1主要在T细胞表达，PD-L1主要在肿瘤细胞或DC细胞表达，两者表达水平有差异。目前来看，阻断PD-1或PD-L1的抗体临床表现非常相似。

采访后记：

中国的抗体类药物创新相比欧美仍较落后，国内抗体药市场大部分份额被外资企业占据，但创新水平正逐步赶上。一是国家新药创制政策对生物药创新日益重视；二是许多像张连山博士一样的海外归国高水平人才和国内生物药创新企业带来了欧美最新技术和理念；三是风投资本与生物药创新结合日益紧密。

张连山博士表示，中国人要做First-in-class原创药，最有希望的是在生物大分子领域。随着大批海外科学家回国、医药企业转型、国家政策支持和资本市场介入，目前新药研发水平与海外差别不大，国内企业创新项目转让海外权益就是证明。

张博士将出席2016生物医药产业协同创新峰会——人用疫苗&抗体会议，届时将针对生物大分子药研发进展暨恒瑞经验做演讲，分析解答更多问题。

受访人介绍：

张连山，江苏恒瑞医药股份公司董事、高级副总经理兼全球研发总裁。德国Tubingen大学有机化学博士，美国Vanderbilt大学医学中心博士后。1998年受聘于美国公司，从事糖尿病和肥胖症新药研发，是礼来GLP-1激动剂和长效胰岛素的发明者，2003和2007年两次获公司研发最高总裁奖。2008年加盟Marcadia生物制药任高级化学总监，成功研发五个临床化合物。现任恒瑞医药董事、高级副总经理兼全球研发总裁。从事多肽研究二十多年，在新药研发方面取得重大成绩，尤其在糖尿病、肥胖症领域，发表论文49篇，专利申请20余项。目前致力于将国外新药开发经验及管理理念与恒瑞系统结合，强化肿瘤、糖尿病及心血管新药研发，拓展蛋白、抗体生物药领域，加大人才引进，打造具有持续发展力的中国制药模式。张连山博士亦是国家重大新药创制总体组审评专家，2010年国家创新人才。