过去十年，癌症治疗领域最大的飞跃之一便是T细胞免疫疗法——训练人体自身的免疫系统来识别并摧毁癌细胞。然而，科学家们尚未完全弄清这一疗法起效的确切步骤。这个知识盲区至关重要，因为T细胞免疫疗法在某些癌症亚型中效果显著，但对大多数癌症却疗效不佳，原因尚不明确。如今，洛克菲勒大学的研究人员终于揭示了T细胞受体这个关键蛋白复合体激活的“杰克盒”式机制，为改进和拓宽T细胞疗法指出了新方向。

T细胞受体的“杰克盒”式激活

T细胞受体是嵌入细胞膜中的一种关键蛋白复合物，是T细胞疗法的核心。它能使T细胞检测到由其他细胞上的人类白细胞抗原复合物呈递的抗原，T细胞疗法正是依赖这一天然检测系统来调动针对癌症的免疫反应。

尽管几十年前科学家就已了解T细胞受体的构成，但其激活的最初时刻一直是个谜。如今，研究人员利用冷冻电镜技术，在一个模拟其天然环境的生化设置中对受体进行了成像。他们发现，T细胞受体在静息状态下呈现紧凑的闭合形状，而当被抗原呈递分子激活时，受体会打开并向外伸展，如同“杰克盒”猛地弹出。

这一发现出乎意料。之前的研究认为，该复合物在静息状态下是开放和伸展的，结合抗原时不会发生构象变化。而此次研究表明，完整的细胞膜像一个稳定性的约束，将受体固定在原位直到被激活。此前在去垢剂中进行的研究，可能无意中释放了“杰克盒”的锁扣，导致其过早打开。

对免疫疗法和疫苗开发的启示

研究人员认为，这一新的结构洞见有助于改进依赖T细胞受体的疗法。例如，通过调整其激活阈值，可以重新设计受体以提高其灵敏度。这一发现也可能支持疫苗的开发，该领域的研究者现在可以利用这一结构，更清晰地观察不同抗原通过HLA与T细胞受体相互作用的精细细节。

参考信息
“The resting and ligand-bound states of the membrane-embedded human T-cell receptor–CD3 complex” by Ryan Q. Notti et al., 16 December 2025, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-025-66939-7