新南威尔士大学悉尼分校的科学家开发出一种新型CRISPR技术，为治疗镰状细胞病等遗传性疾病开辟了一条更安全的路径。这项技术首次提供了明确证据，证明DNA上的化学标记物（甲基基团）并非长期被一些人认为的被动“残余”，而是主动关闭基因的关键机制。

甲基化：基因的“锚”而非“蜘蛛网”

长期以来，研究人员对DNA上甲基基团的作用争论不休。一些人认为它们只是堆积在已失活基因区域，另一些则怀疑它们正是关闭基因的机制。现在，新南威尔士大学的科学家通过实验证明，去除这些化学标签可以重新激活沉默的基因，而将甲基基团重新添加到基因上时，基因会再次关闭。这表明，DNA甲基化不仅是基因抑制的伴随现象，而是其直接原因。

“我们非常清楚地表明，如果你拂去‘蜘蛛网’，基因就会启动，”研究负责人Merlin Crossley教授说，“当我们把甲基基团加回去，基因又关闭了。所以这些化合物不是蜘蛛网——它们是锚。”

第三代CRISPR：表观遗传编辑

第一代CRISPR工具通过切割DNA序列来禁用故障基因，第二代则允许研究人员放大并纠正遗传密码中的单个字母。但两种方法都涉及切割遗传密码，可能带来意外改变的风险。

而这第三代技术——表观遗传编辑，则着眼于细胞核内基因的表面。它不切割DNA，而是通过一种修饰过的CRISPR系统，递送能够去除DNA上甲基基团的酶，从而有效解除对沉默基因的抑制。

治疗镰状细胞病的新思路

研究人员表示，这种表观遗传编辑可用于治疗镰状细胞病。该病源于基因突变，改变了红细胞的形状和功能，导致慢性疼痛、器官损伤和预期寿命缩短。而胎儿血红蛋白基因在发育中的胎儿体内负责输送氧合血，出生后该基因被关闭。研究人员认为，重新激活该基因，可以巧妙地绕过导致镰状细胞病的成人球蛋白基因缺陷。

“你可以把胎儿血红蛋白基因想象成孩子自行车上的辅助轮，”Crossley教授说，“我们相信，我们可以让它在需要‘新轮子’的人身上重新工作起来。”

前景与展望

这种新方法不仅为镰状细胞病患者带来希望，也可能用于其他通过改变甲基基团来开启或关闭基因、从而避免切割DNA的遗传疾病。该研究的共同作者Kate Quinlan教授表示，基于这种技术的疗法，其意外负面效应的风险可能比第一代或第二代CRISPR更低。研究团队接下来将在动物模型中测试这些方法的有效性，并探索更多CRISPR相关工具。

参考信息
“Removal of promoter CpG methylation by epigenome editing reverses HBG silencing” by Henry W. Bell et al., 27 July 2025, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-025-62177-z