胚胎干细胞是如何转变为脑细胞的？哪些基因指导这一过程？当这个过程出错时又会发生什么？一项发表在《自然·神经科学》上的新研究迈出了回答这些问题的关键一步。研究团队通过大规模CRISPR基因敲除实验，精确定位了早期大脑发育所必需的基因，并发现了一个此前未知的、与儿童脑发育障碍相关的基因。

绘制构建大脑的基因图谱

为了实现这一目标，研究人员利用CRISPR基因编辑工具，系统地关闭了近2万个基因。这些实验在胚胎干细胞向脑细胞转化的过程中进行。通过逐一关闭基因，科学家可以观察哪些基因对细胞成功分化为神经元至关重要。最终，他们确定了331个对神经元形成必需的基因，其中许多此前从未与早期大脑发育关联。

发现新的脑发育障碍致病基因

研究中最重要的发现之一是，一个名为PEDS1的基因，是一种此前未被识别的神经发育障碍的致病原因。PEDS1是产生缩醛磷脂所必需的，这是一种特殊的膜磷脂，在髓鞘（包裹神经纤维的脂肪层）中尤其丰富。CRISPR筛选显示，PEDS1在神经细胞形成中也起关键作用，失去该基因会导致大脑变小。

这一推测随后通过对两个无亲缘关系的家庭的基因检测得到证实。在这些家庭中，出现严重发育症状的儿童均携带PEDS1的罕见突变，表现为发育迟缓并伴有脑体积减小。在实验模型中，关闭该基因会直接导致神经细胞无法正常形成和迁移。

基因通路如何塑造遗传模式

研究还揭示了可能有助于解释不同脑部疾病遗传方式的更广泛模式。参与调控其他基因的基因（如转录和染色质调控相关基因）通常与显性遗传病相关，即仅一个拷贝的基因发生突变就足以致病。而像PEDS1这样的代谢基因相关疾病则倾向于隐性遗传，即两个拷贝的基因都发生突变（通常父母各携带一个突变拷贝）。

对自闭症与发育迟缓的新见解

研究者还创建了一张“必需性图谱”，显示了特定基因在发育过程中的何时是必需的。这一图谱帮助从生物学层面区分自闭症和发育迟缓。在多阶段发育中都必需的基因与发育迟缓的关联更强，而在神经细胞形成阶段特别重要的基因则与自闭症的关联更紧密。这解释了为何不同的基因干扰会产生重叠的症状，也印证了早期大脑发育中的变化在自闭症中扮演着重要角色。

面向未来的开放数据

为了便于全球研究者探索这些数据，团队上线了一个开放数据库。这项研究不仅提供了迄今为止最全面的早期神经系统发育基因图谱之一，也为受神经发育疾病影响的家庭改善基因诊断、为未来的预防和治疗策略研究奠定了基础。

参考信息
“CRISPR knockout screens reveal genes and pathways essential for neuronal differentiation and implicate PEDS1 in neurodevelopment” by Alana Amelan et al., 5 January 2026, Nature Neuroscience.
DOI: 10.1038/s41593-025-02165-0