香港科技大学张明杰院士团队揭示了一种神经系统突触蛋白组织的新机制，相关成果于近日在线发表于《细胞》杂志。该研究阐明了突触后致密区（PSD）通过蛋白质液-液相分离（LLPS）自发组装成高度动态的“油滴状”结构，为理解突触可塑性及神经发育性疾病提供了新视角。

人类大脑拥有庞大的神经网络，突触作为网络节点，是神经细胞间连接与通讯的结构功能单元。突触后膜下方的PSD是一个高度致密且动态的蛋白质复合物，负责接收神经递质并调控信号传递与突触可塑性。遗传学研究表明，PSD蛋白基因突变可导致自闭症、智力障碍等严重神经发育性疾病。

张明杰团队利用上海光源生物大分子晶体学线站，解析了PSD-95与SynGAP的复合物晶体结构。研究发现，PSD-95通过其C端延伸的PDZ结构域特异性识别SynGAP。团队还在SynGAP的C端鉴定出一个coiled-coil结构域，使SynGAP形成同源三聚体，并能结合多个PSD-95分子。这种多价态的相互作用驱动PSD-95和SynGAP自发组装成蛋白质网络结构。随着浓度升高，该结构通过液相-液相相变过程，在试管和细胞内均形成致密而动态的“油滴状”无膜包被结构，其中PSD-95和SynGAP高度富集，并与周围水相环境进行快速分子交换。

这一现象暗示蛋白相变可能是PSD形成的核心机制。基于复合物结构设计的点突变实验证实，多价相互作用是“油滴状”结构形成的分子基础。海马体神经元实验表明，这些突变影响SynGAP在PSD中的定位、富集及对神经活动的响应，从而改变突触兴奋性，或可解释自闭症的发病原理。

专家指出，该研究首次揭示了神经细胞通过物理相变将不同功能元件组织在特定位置的新机制，有助于理解突触蛋白遗传缺陷如何导致中枢神经系统疾病，为相关疗法开发注入新灵感。