蛋白重组制造在生物医疗领域中具有举足轻重的地位。志道生物CEO张维博士多年从事重组蛋白相关研究，在小分子及生物大分子药物研发领域拥有丰富经验。他在本次专访中分享了对蛋白制造产业的认识以及创业历程。
科技创新维护国家安全
记者：张博士您好，感谢接受生物谷的专访。现在大健康产业已成为全球热点，您认为蛋白重组制造技术在这一行业中扮演着怎样的角色？我国企业与外国企业存在哪些差距？为什么这些差距会威胁到国家安全？
张维：目前生物大健康行业已成为全球瞩目的热点，创业教父乔布斯也曾预言下一个经济发展爆发点将发生在生命大健康行业。在中国，随着生活水平提高，人们对健康生活的渴求愈发迫切。生命大健康行业中最具投资潜力的细分领域包括二代测序、IVD体外诊断、免疫及干细胞治疗、生物制药等。这些行业的特点如下：
首先，二代测序市场中，关键流程如建库、捕获、测序都需要各种酶或蛋白的参与。绝大多数中国测序服务企业从国外购买测序仪后，还需高价购买建库及测序试剂。而像illumina这类企业，其建库及测序成本极低，他们宣称的测序成本降至1000美元是针对服务企业，实际成本可能不到100美元。其次，IVD体外诊断中，医院使用的生化检测试剂盒中抗原、抗体或酶的质量决定了检测精度，这也是国产试剂不如进口试剂的关键。再次，免疫及干细胞治疗技术中，细胞培养、增生或激活的关键是各种蛋白细胞因子，其质量直接决定治疗成败。最后，生物制药领域，生物药分子本身就是蛋白质，其制造成本和剂型开发往往决定新药项目的成败。此外，生物药先导分子研发和生产过程中也离不开酶和蛋白分子的参与。一个关键原料酶的活性或成本可能决定生物药研发项目的生死。例如，胰岛素生产工艺需要两种酶的参与，掌握这些关键原料酶的生产就能在市场竞争中占据先机。
综上所述，这些领域的核心竞争力在于上游的核心重组蛋白产品及试剂。国内企业的重组蛋白制造技术与国外存在巨大差距。一个小小的关键蛋白质产品往往影响整个行业链条，而这些核心产品被国外企业牢牢掌控，导致相关行业的话语权、议价权和利润制高点被占据。尽管蛋白产品处于精准医疗大健康行业的上游，但正是这个上游牵动着整个行业的动向，占据利润最高地。谁能以最快速度、最好技术占领这块高地，谁就能掌握行业主动权，向各个细分领域进军。
中国宣布2030年前投入600亿人民币布局精准医疗领域，但如果蛋白质相关核心产品仍掌握在国外企业手中，这600亿中可能有500亿都用于购买他们的试剂和设备。
打个比喻：长期以来，我国在高端医疗装备及高值耗材上严重依赖进口（这也是看病贵的主因之一），就好比国防引进了国际尖端武器，却仍需从国外进口弹药（不能自主生产），这是极其危险的！如果不能摆脱对进口产品和技术的依赖，我国生命科学的科技安全将面临重重危机。科技安全是国家安全体系的重要组成部分，如果“关键技术受制于人”，必将危及国家安全！
记者：您有丰富的蛋白药物研发经验，目前蛋白重组制造技术中存在的最大瓶颈是什么？克服这一瓶颈的关键入口是什么？
张维：要回答这个问题，首先需要明确这项技术的定义。重组蛋白合成是利用重组DNA在原核微生物和细胞中合成高等生物蛋白质的技术，是合成生物学的重要分支。这项技术的发展使人们能够大量制造用于研究或治疗的蛋白质产品。历史经验表明，一个关键蛋白质分子的制造往往能迅速推动相关领域发展，例如重组人胰岛素和重组人生长因子。目前蛋白重组制造技术的最大瓶颈在于“制造”二字：能否利用微生物或细胞大量表达蛋白是第一个难点，如何将表达出的蛋白经过工艺处理和纯化获得高质量有活性蛋白是第二个难点。其中一个关键因素是目标蛋白是否折叠正确。蛋白质由氨基酸按一定顺序连接成串，这些顺序和折叠方式决定其特定结构。如果不能正确折叠或稍有偏差，都会导致生理学活性大幅下降。因此，克服瓶颈的关键在于根据蛋白质自身特性关注其正确折叠，从而制造出高质量的重组蛋白产品及药物。
记者：您在求学阶段就开始从事蛋白研究，归国后曾供职于知名外企研发中心，解决了多项技术难题。这些经验对您创立志道生物有何帮助？
张维：从我攻读博士学位起就一直与重组蛋白打交道。可以说，所有生命科学领域的研究都离不开各种蛋白质。我曾从事小分子抗癌药物研发，这些小分子的靶点是蛋白质，因此成功的关键在于制造出与人体内结构一致的靶点蛋白质。如果靶点不对，得到的化合物也是无效的。后来我研究细胞信号，探究细胞内蛋白质之间的相互作用，需要了解关键蛋白各结构域之间的关系。回国后我加入诺和诺德，在任职期间遇到了各种蛋白制造方面的挑战。
其中一个项目涉及一个关键蛋白药物候选分子（蛋白因子A）。该分子制造难度极大，利用哺乳细胞或酵母细胞都无法获得大量活性蛋白（10升哺乳细胞仅能获得1毫克纯品蛋白），无法满足下游动物药理学实验。我在加入公司第一年，利用经验筛选出一个关键化合物分子配方，通过变复性技术成功获得大量该重组蛋白，两个月内表达和生产出近2克纯品高活性蛋白，使后续大动物实验得以顺利进行。
另一个项目的蛋白因子B在放大生产及剂型方面存在致命缺陷（中性pH溶解度低），导致放大生产极为困难（无法等比放大）。我在纯化工艺中重新设计溶液配方，避开溶解度低的pH区段，实现了中试放大工艺。后来在不改变蛋白分子活性的基础上引入一对新的二硫键，解决了中性pH剂型难题。
这些经历使我对这一领域有了深刻认识。蛋白质制造是生命科学领域的核心竞争力，掌握这些技术关系到国家安全。认识到这一点，也就找准了创业方向。
记者：志道生物拥有一项核心“武器”——蛋白质定向变复性技术，请介绍这项技术的特点及优势。
张维：大肠杆菌表达系统是目前最常见、最稳定的外源蛋白表达系统。外源蛋白在大肠杆菌中表达时，大多数以无活性的不溶性包涵体形式存在，需要经过复杂、费时的变性和复性处理，形成正确的天然结构才能获得预期的生物活性。复性过程常发生蛋白质聚集，导致复性产率降低，因此包涵体变复性技术至今仍是应用大肠杆菌表达系统制备蛋白质的主要瓶颈之一。
我们的核心技术团队在包涵体变复性方面有深刻理解和丰富的产业化经验，对将包涵体重新转化成高活性蛋白面临的各种问题有独到的应对方案，并逐步形成自有技术体系。我们认为，成功将包涵体这种垃圾蛋白转变成有活性的可溶性蛋白，关键取决于表达体系的完善和复性配方的筛选。我们称之为leto定向变复性技术，会根据蛋白自身特性，在表达菌株、基因、复性配方、剂型等阶段量身定做专属流程和工艺。利用该技术开发的产品具有成功率极高、开发速度更快、纯度活性更高、技术壁垒高等特点。正因为这些优势，我们可以利用其他竞争对手无法利用的变性蛋白包涵体为原料开发产品，从而在同类产品竞争中更好地控制成本、批次稳定性和纯度，使产品更具竞争力。
记者：针对目前蛋白产业状况，志道生物在产品选择及布局上有怎样的规划？
张维：蛋白相关产品在生命科学领域应用极广，拥有无限想象空间。志道生物处于企业成长初期，需要稳扎稳打。在公司上市前的产品规划上，我们制定两年内目标是研发国内市场上最紧缺的产品，实现企业长期可持续的盈利和发展。
基于对核心技术的信心，在产品选择和布局上，我们首选那些市场潜在需求量巨大，但由于制造难度大、成本高、技术壁垒高、市场仍处于空白区的产品展开攻关研究。这类蛋白产品一旦开发成功，将很快形成垄断销售，且短期内不易被仿制，从而占据市场利润最高点（如重组牛源胰蛋白酶）。取得专利授权后，此类专利技术还将以授权许可使用模式获得长期、稳定收益。一些国际领先技术将申请PCT专利，为将来技术和产品出口国际市场打好基础。
其次，我们选择在细分市场领域，一些国内企业因各种原因无法制造或制造出来无法满足客户需求、被国外企业垄断的产品，开发同类产品替代进口，打破垄断。同时针对终端用户痛点，利用技术优势，布局及研发出附加值更高、性能更优的产品（如目前市场上紧俏、完全依赖进口的细胞因子和重组抗原产品）。真正实现以自主核心技术的科技创新打破国外企业在产品和技术上的垄断，为健康中国建设提供有力支撑！
从2017年开始，在我们的高端蛋白产品逐步占据较高市场份额的同时，我们将迅速启动储备中的生物创新药研发，同时展开数个原创药项目的动物试验，并借力资本市场，加速推进研发进程！在帮助我国生命科学领域实现高端蛋白产品自主供给之后，致力于创新药物的研发，为人类攻克疾病、改善生命质量，是我们志道生物追求的终极目标！