干细胞是一类具有无限增殖和自我更新能力的“永生”细胞，包括能够生成肿瘤的癌症干细胞（CSC）。通常，为了维持这些能力，干细胞必须被限制在身体特定位置，这些部位能持续提供促进自我更新和抑制分化的信号。然而，癌症干细胞在转移过程中能继续保持干细胞特性，从而形成新的病灶，这一机制长期困扰着科学家。

“癌症干细胞需要存在于特定的‘龛’（niche）中才能维持其活力，”美国德州大学MD安德森癌症中心的胡建教授解释道，“但关于它们如何在干细胞龛外——无论是在同一组织内还是迁移到其他组织的过程中——继续存活，仍然是一个谜。”

最近，胡建教授的团队发现了一个关键抑癌基因QKI，它可能在癌症干细胞转移过程中维持干细胞特性。该成果发表在《Nature Genetics》上。

▲胡建教授（图片来源：德州大学MD安德森癌症中心官网）

“越来越多的证据表明，神经胶质母细胞瘤的干细胞具有强大的自我更新和迁移能力，能够在身体其他部位生成性质相似的肿瘤，”胡建教授说，“我们发现QKI在这类致命脑瘤的干细胞中发挥着重要的调控作用。”

研究人员以抑癌基因Pten和Trp53被敲除的小鼠为实验对象。这些小鼠脑室下区（SVZ）中的神经干细胞（NSC）表现出异常强的增殖能力，成为前癌变神经干细胞（PM-NSC），但在SVZ之外的区域不能保持干细胞特性。SVZ被认为是恶性神经胶质母细胞瘤的一个可能起源部位。当在SVZ中选择性敲除QKI基因后，神经干细胞的增殖速率虽有所下降，但自我更新能力显著增强，分化倾向降低。这些变化不仅发生在SVZ内，也出现在其他非干细胞龛部位，如丘脑和下丘脑。

▲SVZ示意图（图片来源：维基百科）

更重要的是，当这些小鼠在P38时QKI基因在SVZ中被选择性敲除后，92%的小鼠患上了恶性神经胶质母细胞瘤，中位生存期仅为105天。这些肿瘤中QKI、Pten和Trp53三种基因均缺失，在形态、转移、增殖、异质性等方面与人类神经胶质母细胞瘤高度相似。

QKI在上述神经干细胞中发挥了怎样的作用呢？QKI蛋白本身的功能是RNA加工剪接，参与调节蛋白质翻译等过程。因此，QKI基因的敲除会改变许多蛋白的表达水平。通过转录组分析和RNA测序，研究者发现多种内体和溶酶体关键组分的表达水平在QKI基因缺失时显著下降。TCGA等数据库的信息显示，这一现象同样存在于人类神经胶质母细胞瘤中。

内体和溶酶体与保持干细胞自我更新能力之间有何关系？干细胞龛的关键特点是能持续提供多种保持自我更新能力的信号，这些信号作为配体结合于干细胞表面受体（如NOTCH1、FRIZZLED、RTK等），从而抑制分化。然而，表面受体水平不能只升不降，否则干细胞无法分化。细胞通过胞吞作用将受体撤出细胞表面，形成内体后与溶酶体融合，降解受体及其结合的配体。

▲细胞表面受体的回收和降解（图片来源：nexcelom）

当QKI基因缺失时，内体和溶酶体的生成能力下降，导致表面受体在干细胞表面的水平升高。此时，即使在干细胞龛之外，当促使其维持自我更新能力的信号水平极低时，干细胞仍能感知这些信号，继续维持干细胞特性。

“这一研究提示，我们或许可以靶向这些维持癌症干细胞活性的机制，开发新的癌症疗法，”胡建教授表示，“尽管QKI基因缺失使神经胶质母细胞瘤的干细胞发展壮大，但这些机制也成为潜在的弱点。我们希望开发出靶向上述机制的疗法。”