神经科学家发现一种小分子可恢复视神经损伤后的视觉功能

香港城市大学

M1治疗可恢复视神经挤压伤后的视觉功能。(A）瞳孔光反射（PLR）测试示意图。(B) 经车辆处理的对照组小鼠和经 M1 处理的小鼠瞳孔对光反射的代表性图像。(C）经车辆处理的对照组小鼠在光刺激下瞳孔不能完全收缩。经 M1 处理的小鼠瞳孔收缩恢复到基线水平。(D) 经 M1 处理的小鼠对迫近刺激的反应是躲进庇护所。与此相反，经车辆处理的病变小鼠均未对迫近刺激做出反应。资料来源：Au, N. et al.

中枢神经系统（CNS）中大脑、脊髓和视神经的外伤是导致残疾的主要原因，也是全球第二大死因。中枢神经系统损伤通常会导致感觉、运动和视觉功能的灾难性丧失，这是临床医生和研究科学家面临的最具挑战性的问题。

香港城市大学（城大）的神经科学家最近发现并证实了一种小分子，能有效刺激神经再生，恢复视神经损伤后的视觉功能，为视神经损伤（如青光眼相关视力丧失）患者带来了巨大希望。

"領導是項研究的城大神經科學系副系主任兼副教授及實驗動物研究組主任馬志謙博士說：「中樞神經創傷現時並無有效的治療方法，因此亟需潛在藥物促進中樞神經修復，最終令患者的視力等功能完全恢復。

增强线粒体活力和运动性是轴突再生成功的关键

轴突是从神经元（神经细胞）延伸出来的索状结构，负责在神经元之间以及从大脑向肌肉和腺体传递信号。轴突再生成功的第一步是形成活跃的生长锥和激活再生程序，包括合成和运输材料以再生轴突。这些都是需要能量的过程，需要线粒体（细胞的动力源）向远端受伤的轴突积极运输。

因此，受伤的神经元面临着特殊的挑战，需要将线粒体从体细胞（细胞体）远距离运输到再生轴突的远端，而成人轴突的线粒体大多是静止的，局部能量消耗对轴突再生至关重要。

M1 可诱导持续的轴突再生，在视神经挤压四周后到达视丘（下图）。在用药物治疗的小鼠中，几乎观察不到再生轴突（上图）。资料来源：Au, N. 等人 https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2121273119

马博士领导的研究小组发现了一种治疗性小分子 M1，它可以增加线粒体的融合和运动，从而实现持续、长距离的轴突再生。经M1处理的小鼠在视神经损伤后4至6周内，再生轴突可引起目标脑区的神经活动，并恢复视觉功能。

小分子 M1 促进线粒体动力学并维持长距离轴突再生

"眼睛（视网膜）中的感光器将视觉信息传递给视网膜中的神经元。为了促进受伤后视觉功能的恢复，神经元的轴突必须通过视神经再生，并通过视神经将神经冲动传递到大脑中的视觉目标，以进行图像处理和形成，"马博士解释道。

为了研究M1是否能促进中枢神经系统损伤后的长距离轴突再生，研究小组评估了M1治疗小鼠在损伤四周后的轴突再生程度。令人震惊的是，经M1处理的小鼠的大部分再生轴突到达了挤压部位远端4毫米处（即视交叉附近），而经车辆处理的对照组小鼠则没有发现再生轴突。视神经损伤四周后，经M1处理的小鼠视网膜神经节细胞（RGC，将视觉刺激从眼睛传递到大脑的神经元）的存活率从19%显著提高到33%。

"这表明，M1疗法可维持从视交叉（即眼睛和目标脑区之间的中间位置）到大脑皮层下多个视觉目标的长距离轴突再生。再生的轴突在目标脑区引起神经活动，并在M1治疗后恢复视觉功能，"马博士补充道。

M1 治疗可恢复视觉功能

为了进一步探讨M1治疗是否能恢复视觉功能，研究小组在M1治疗小鼠视神经损伤六周后对其进行了瞳孔光反射测试。他们发现，M1治疗小鼠的病变眼在蓝光照射下的瞳孔收缩反应恢复到了与未病变眼相似的水平，这表明M1治疗可以恢复视神经损伤后的瞳孔收缩反应。

此外，研究小组还评估了小鼠对迫近刺激的反应--这是一种视觉诱导的天生防御反应，目的是躲避捕食者。小鼠被放入一个开放的密室，密室内有一个三角形棱镜状的遮蔽物和一个在头顶迅速扩大的黑色圆圈作为隐约可见的刺激物，然后观察小鼠的冻结和逃跑行为。经M1处理的小鼠中有一半对刺激做出了反应，躲进了遮蔽物中，这表明M1能诱导强有力的轴突再生，重新支配皮层下的视觉目标脑区，从而完全恢复小鼠的视觉功能。

M1 修复神经系统损伤的潜在临床应用

这项长达七年的研究凸显了一种随时可用的非病毒疗法在中枢神经系统修复方面的潜力，该疗法建立在研究小组之前利用基因疗法进行的外周神经再生研究的基础之上。

"这一次，我们使用小分子 M1，通过向眼内静脉注射的方式修复中枢神经系统。经 M1 治疗的小鼠在视神经受损四至六周后，成功恢复了视觉功能，如瞳孔对光反射和对隐约可见的视觉刺激的反应。

研究小组还在开发一种动物模型，利用 M1 治疗青光眼相关视力丧失，并可能治疗其他常见眼病和视力损伤，如糖尿病相关视网膜病变、黄斑变性和创伤性视神经病变。因此，有必要进一步研究评估 M1 的潜在临床应用。"马博士说："这项研究的突破预示着一种新的方法，可以在中枢神经系统损伤后有限的治疗时间窗口内加速功能恢复，从而满足尚未得到满足的医疗需求。

该研究成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，论文标题为 "小分子M1促进视神经再生，恢复目标特异性神经活动和视觉功能"。

(责任编辑：泉水)

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