3 月 21 日，EMBO Reports 在线发表了中国科学院昆明动物研究所李家立课题组的研究论文，该文揭示了 DNA 去甲基化与 DNA 损伤修复之间的调控作用。昆明动物所助理研究员蒋德伟为文章第一作者，研究员李家立为通讯作者。

准确而有效的 DNA 损伤与修复应答对机体各种类型的细胞维持基因组完整性是十分重要的，DNA 损伤修复功能的障碍会引起严重疾病，包括多种癌症、免疫缺陷、代谢紊乱、血液系统疾病、衰老以及神经系统疾病等。DNA 甲基化和去甲基化是重要的表观遗传调控之一，其在基因转录、生长发育和疾病过程中都有着重要的作用；然而，DNA 去甲基化与 DNA 损伤应答之间的关系和相互作用还不清楚。

ATM（Ataxia-telangiectasia mutated）和 ATR（ATM and Rad51 related）蛋白激酶是 DNA 损伤应答反应中重要的核心调控因子。李家立课题组之前的研究发现了特异性 5hmC 丢失与神经退行性疾病小脑共济失调的小脑浦肯野氏神经元易损性的产生、退行性病变之间的重要关系，并揭示 TET1 参与了 ATM 激酶依赖的 DNA 损伤修复过程。在此基础上，研究人员进一步发现了 UV 和 Camptothecin 诱导的 ATR 依赖的 DNA 损伤应答反应能直接引起 TET3 酶介导的 DNA 去甲基化中间产物 5hmC 的增加；在分子机理层面上，研究人员证实了在 ATR 依赖的 DNA 损伤应答反应过程中，ATR 通过磷酸化 TET3 增加其稳定性和 5hmC 生成活性，从而促进 DNA 损伤的修复；TET3 功能缺失延缓 DNA 损伤的修复，导致细胞凋亡水平加重。该研究首次揭示了 TET3 介导的去甲基化在 ATR 依赖的 DNA 损伤修复中的重要作用，为进一步认识和理解机体在维持基因组完整性和 DNA 损伤修复的调控机制提供了新的见解。

该研究项目得到了中科院百人计划和国家自然科学基金的资助。