人类有自然发生的基因敲除

科学家经常利用基因敲除小鼠来研究基因功能。在人类中，自然发生的“基因敲除”是指个体从父母双方各继承了一个非活性拷贝，导致该基因完全失活。2017年4月12日，《自然》杂志在线报道了超过1800名携带“基因敲除”的个体。这项由宾夕法尼亚大学医学院领导、多国参与的国际合作项目，已对超过10500名巴基斯坦成年人的蛋白质编码区进行了测序，揭示了多种疾病的基本生物学机制及潜在治疗靶点。

所发现基因敲除的人数

在10503名参与心脏病相关研究的成年人中，研究人员发现1843人至少有一个基因的两个拷贝均被敲除。通过抽取血液样本并结合医疗记录，他们分析了200多种特征，如心率、血压、血糖、胆固醇及激素水平等。研究这些基因敲除突变如何影响性状和健康，有助于识别可作为新药安全有效靶点的基因。

APOC3突变降低心脏病风险

研究人员重点分析了与心血管和代谢性疾病相关的基因，其中特别关注APOC3。该基因编码的ApoC3蛋白调节血液中富含甘油三酯的脂蛋白代谢。此前研究表明，携带一个APOC3突变拷贝的人患心脏病风险较低。正常情况下，ApoC3蛋白会抑制膳食脂肪从体内的清除，而突变携带者能更快清除脂肪，减少动脉堵塞风险。科学家推测，使ApoC3蛋白失活的药物可能降低携带两个活性拷贝个体的心脏病风险。

然而，完全抑制ApoC3蛋白活性的药物是否安全一直存疑。此前近20万人的基因研究中从未发现双拷贝APOC3敲除个体，这暗示人类可能无法完全缺失该基因。但《自然》杂志的这项研究发现了血液中几乎不含ApoC3蛋白的个体，表明去除其活性可能是安全的。

在巴基斯坦小渔村发现APOC3基因敲除家族

该基因在一个巴基斯坦小渔村中“消失”，该地区盛行表亲联姻。研究人员在一个28人家庭中发现一名男子携带双拷贝APOC3敲除，他的妻子（也是其堂姐）同样如此，他们的9名子女也缺乏APOC3。这些自然基因敲除个体的甘油三酯水平极低。在高脂肪餐挑战实验中，通常摄入全脂奶昔后血液甘油三酯会升高2-3倍，但这些家庭成员并未出现餐后甘油三酯升高。

研究意义

文章共同第一作者Danish Saleheen博士介绍：“这是世界上首次鉴定出人类APOC3基因敲除。这些家庭成员的遗传组成为APOC3生物学提供了独特见解，有助于进一步验证APOC3抑制作为心血管疾病治疗手段的可行性。”