抗体-药物偶联物（ADC）是一种将重组单克隆抗体（mAb）通过合成接头共价结合细胞毒性化学物质（称为弹头）的复合物。它结合了高度细胞毒性的小分子药物的抗肿瘤效力和mAb的高选择性、稳定性和有利的药代动力学特征。

在ADC的开发中，抗原靶标选择是一个关键步骤。理想的目标抗原应在肿瘤中高表达，但在正常组织中表达有限或没有表达，以减少ADC的毒性并获得可接受的治疗指数。此外，目标抗原应位于细胞表面，以便循环的mAb可以进入。

1. 抗原靶标选择

抗原选择需要考虑几个因素。首先，目标抗原在肿瘤中应具有高表达水平，而在正常组织中表达有限或没有表达。其次，目标抗原应存在于细胞表面，以便循环的mAb可以进入。第三，目标抗原应是内在抗原，以便在结合后，ADC可以被转运到细胞中，细胞毒性剂可以发挥作用。

2. 用于临床ADC的弹头

目前正在进行临床试验的ADC大多数靶向DNA或微管，并且已经过高效优化。由于肿瘤细胞表面抗原数量有限（每个细胞约5,000-10^6个抗原），且ADC的平均药物与抗体比（DAR）仅限于3.5-4，因此ADC转入肿瘤细胞的药物量很低。

3. 链接器的设计和优化

循环中药物过早释放可导致全身毒性和较低的治疗指数。有效的链接器设计必须平衡在循环中的几天内的良好稳定性和在递送到靶细胞时的高效裂解。

4. 抗体的选择和优化

裸抗和ADC都强制性地提高抗体的同质性和可开发性，以降低候选药物的流失率。分析技术，如液相色谱、电泳和质谱法，有助于选择具有合适糖基化特征的最佳抗体克隆。

5. 新型偶联策略

第二代ADC均为不同药物负载物质的受控混合物，典型平均DAR为3.5或4。DAR大于4的物种显示较低的耐受性，更高的血浆清除率和降低的体内功效。

6. 提高ADC的效能

提高ADC功效的附加策略包括避免对弹头的潜在阻力，通过使用较小的蛋白质支架来增强肿瘤的渗透，或通过将ADC与最近批准的基于mAb的免疫检查点抑制剂结合来提高功效。

7. ADC用于非肿瘤学指征

针对非细胞毒性药物的ADC研究较少。例如，针对C-X-C趋化因子受体4型的ADC是在血清细胞上选择性表达的抗原。

8. 结论和未来方向

ADC的发展受益于治疗性mAb设计的一般改进和可增强同质性的偶联物合成方法的特定改进。连接策略和弹头的多样化为改善药物在肿瘤中的转运提供了新的机会，同时也减少了药物暴露于正常组织的机会。