近半数人类肺腺癌的致癌机制尚不明确，这常使选择性靶向疗法的开发复杂化。这些肿瘤在无明显致癌驱动突变的情况下，常携带包括BRAF失活性突变在内的多种突变。近日，国际顶级期刊《自然》（Nature）发表了一项来自西班牙国立癌症研究中心（CNIO）的研究，首次提供了遗传学证据，证明BRAF失活性突变可直接诱发肺腺癌。

研究人员在小鼠模型中表达了内源性Braf（D631A）激酶失活亚型（对应人类BRAF D594A突变），发现其足以在体内诱发肺腺癌。这表明，BRAF失活性突变是肺腺癌发生的重要驱动事件。

研究进一步指出，MAPK通路的信号强度在肿瘤发展、起始细胞类型确定及肿瘤亚型界定中均起关键作用。RAS-MAPK级联信号作为膜受体至细胞核的信号转导中枢，在多数人类癌症中异常激活。既往研究表明，RAS-MAPK信号水平升高可导致细胞毒性，构成癌症发生的早期天然屏障。然而，RAS-MAPK活性在动态平衡与恶性转化中的双重角色一直缺乏令人信服的遗传学证据。

对不同人类癌症的突变分析显示，肺腺癌中BRAF热点突变以失活性突变为主，而非其他癌症（如黑色素瘤）中常见的V600E激活突变。但BRAF失活在肺癌进展中的具体贡献此前未知。

利用公共数据库，研究人员在KRAS驱动的肺肿瘤中鉴定出失活BRAF突变，并通过小鼠模型验证：致癌Kras与失活Braf共表达可增强肺腺癌起始，而诱导Braf失活突变则加速肿瘤进展。令人意外的是，单一Braf失活突变本身即可作为致癌事件诱发肺腺癌。

该研究首次提供遗传学证据，证明激酶失活的BRAF突变可诱导肺腺癌发生。此外，研究提示，携带BRAF活性减弱突变的肺腺癌患者可能受益于选择性CRAF抑制剂治疗。