（1） 现有治疗方式介绍

痛风现有治疗方式简介如下表所示：

其中，对于无症状高尿酸血症的患者，可考虑不使用处方药。当患者进入急性关节炎发作期，应采取卧床休息，抬高患肢，局部冷敷的策略。

在急性期，服药方面可使用非甾体抗炎药、各类激素及时抗炎止痛，秋水仙碱为急性期二线用药，对于诊断不明但又怀疑该诊断的情况下早期试用，直至症状缓解或者有胃肠反应，不用阿司匹林。抗尿酸药物需等急性发作期过去后才能使用，已经在使用抗尿酸药物（长期治疗药物）的患者在急性发作期应停用，原因是抗尿酸药物会使患者血尿酸剧烈波动，使关节内痛风石表面溶解，释放不溶性针状晶体，诱使更多白细胞向关节处聚集，诱发关节损伤；除此之外还会刺激产生前列腺素，可能加重关节炎症。

秋水仙碱治疗痛风的机制为秋水仙素与粒细胞结合，抑制粒细胞浸润，干扰白细胞在关节等部位的趋化作用，阻止炎症反应的发生。但作为二线用药的原因是副作用大，包括中毒剂量与治疗剂量接近，副作用当中胃肠道反应大（具体表现为腹泻，占80%），还伴有肝肾损害和骨髓抑制等严重副作用，某些患者对其严重过敏，可能危及生命。目前学界对秋水仙碱的使用还有争议，较为公认的疗法是在急性期使用小剂量方案（发作最初24小时服用最大剂量为3*0.5mg/1片），可有效减轻不良反应，维持药效。

慢性期降尿酸药物的使用需满足以下3个条件：1）经饮食控制后血尿酸仍大于9mg/dl；2）每年急性发作3次以上；3）有痛风石和肾功损害。

对于任何阶段的痛风患者，碱化尿液的治疗方式都是切实可行的，通过饮食或者服用碳酸氢钠的方式将尿液PH控制在6.2-6.8之间，都会增加尿液对尿酸的溶解度，随之排出体外。对于一些病症严重的患者，治疗时还可以采取搭配利尿剂联用的方案进行治疗。

下表为现有专用于治疗痛风的药物（除去非甾体抗炎药及激素等广谱抗炎药物）：

在尿酸经肾脏排泄途径中需要多种尿酸盐转运体和蛋白的参与，因此增强各种转运体和蛋白的活性将有助于尿酸盐的排泄。以尿酸盐转运体为靶点的药物可抑制尿酸盐在肾近曲小管的重吸收，增加尿酸盐排泄，如丙磺舒、苯磺唑酮( 又名硫氧唑酮) 、苯溴马隆均为潜在的尿酸盐阴离子转运体( hURAT1) 抑制剂。此类药物作用确实有效（低剂量的苯溴马隆降低血尿酸的作用强于别嘌醇），但此类药物排泄产生的尿酸盐晶体容易沉积在尿路当中，会导致不同程度的肾损伤，所以肾功能不全患者禁用。更糟糕的是，丙磺舒、苯溴马隆等药物均为肝药酶CYP2C9的抑制剂，药品代谢物可能会造成严重的肝毒性，具体表现在早期人们对苯溴马隆使用毒性认识不够，早期患者在长期使用苯溴马隆之后，出现严重肝损伤，达到甚至要肝移植的地步。目前，临床医生在使用苯溴马隆等老药的同时需要严密监测患者肝功能，每月进行肝功能检查

黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇也存在用药后发生肝损伤的可能，根据医生估算，使用别嘌醇发生肝功能损伤的患者百分比高达10%-15%，因此医生要求在用药同时，定期（每月）检查肝功能，一旦指标异常需停止用药；另外部分患者（由于基因型差异，亚洲患者居多）对别嘌醇致命性过敏。上述原因严重制约了传统药物的应用。

09年由帝人药业开发的非布司他为沉寂已久的抗痛风药物市场注入了新的活力。在结构上，非布司他与别嘌呤醇不同，对黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶均具有较高的亲和力，而别嘌呤醇对黄嘌呤脱氢酶的亲和力较弱，需要重复大剂量给药以维持作用。非布司他在结构上与嘌呤或嘧啶不同，是噻唑类衍生物，对参与体内嘌呤和吡啶代谢的大部分酶并没有影响，而别嘌呤醇及其活性产物别嘌呤二醇结构与嘌呤类似，能影响体内正常嘌呤的代谢。

下图为非布司他（右）与别嘌醇（左）的结构对照[7]：

非布司他口服后1 h吸收率达85%，半衰期为4～18 h，每日仅需口服一次，主要在肝脏代谢，经肠道和尿路排泄的量几乎相同。非布司他可有效降低患者高尿酸水平，并优于别嘌呤醇，而且对别嘌呤醇过敏患者亦安全有效。对有肝/肾脏疾病的患者安全性较高，因而，对于轻度或中度肝/肾衰竭的患者，应用时不必考虑剂量的调整。该药（40mg/天）最常见的副作用为肝功能异常（转氨酶成倍上升，与剂量无关，6.6%）、恶心（1.1%）、关节痛（1.1%）和皮疹（0.5%），在实验中，前三项副作用发生率均高于别嘌醇使用患者。

lesinurad（RDEA-594）是一种新型URAT-1抑制剂[8]，是化合物RDEA-806的代谢产物，由Ardea公司研发，产品在近年来受人瞩目阿斯利康公司于2012年耗资12.6亿美元收购Ardea公司获得了该药，并计划进入痛风治疗市场领域

实验数据支持了上述观点，lesinurad单用降低尿酸作用并不强，因此临床实验从两种不同机制的抗痛风药物联用着手。

下为临床实验数据：

由上可见，两个产品联用之后，患者尿酸得到有效控制百分比显著增加，不过产品对尿酸下降程度的提高有限。

lesinurad+黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇或非布司他）的不良反应常见呼吸道感染、鼻咽炎、背部疼痛、关节痛，严重不良反应少见。但高剂量lesinurad＋黄嘌呤氧化酶抑制剂的肾相关不良事件（包括严重事件）的发生率和肾结石发生率要高于安慰剂＋黄嘌呤氧化酶抑制剂，不过，低剂量组（200mg）却未见升高，可治疗效果不足。因此FDA在批准该药上市时，说明书当中附有黑框警告，告知患者警惕药物潜在的肾毒性。产品的复合片剂于2017年8月上市。

最终，阿斯利康决定将在2016年上半年将该产品及与嘌呤醇的复方产品美国市场的销售权出售给Ironwood公司[9]。Ironwood为此将向阿斯利康支付销售额相关的里程金以及其他里程碑付款最多2.65亿美元。阿斯利康还能从Ironwood获得基于Zurampic销售额的个位数分层销售分成。阿斯利康负责Zurampic的生产和供货，为Ironwood提供特定支持和服务，同时负责履行Zurampic的上市后承诺（评价lesinurad肾与心脏安全性的上市后研究）。产品欧洲的权益转让给Grunenthal（德国）[10]，Grunenthal的付款为首付款以及其他里程碑付款最多2.3亿美元+两位数%的销售分成。

阿斯利康的痛风药物开发由旗下的ArdeaBiosciences公司负责，此项交易不涉及阿斯利康和Ardea的任何员工和工厂资产。阿斯利康仍保留Ardea其他资产的权利，包括处于IIb期的尿酸再摄取抑制剂RDEA3170，但Ironwood拥有未来获得RDEA3170在美国痛风市场商业许可的特定权利。

而在蛋白类药物当中，10年FDA批准Crealta的聚乙二醇尿酸氧化酶上市，目前被主流医学界认定可用于严重痛风石或者有严重痛风负荷，对口服降尿酸药物反应差，或不能耐受的患者。它的突出优点是迅速耗竭尿酸池，使痛风石消失快。但其输液反应严重，8%~11%患者可能发生中重度输液反应(面部潮红,荨麻疹和低血压)，其次用药后急性痛风发作较多，最初几个月可能频繁发作(近80%)，其他副作用还包括发热,贫血,过敏,胃肠不适,非心源性胸痛或肌肉痉挛等，因此目前仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者，该药在滴注的时候还需要专人看护，防止意外发生。产品的副作用限制了其应用场景，Pegloticase上市后销售额一直处于较低水平，公司也不得不申请破产保护。

（2） 现有产品市场情况

[11]在我国，抗痛风药市场迎来快速增长期，自2011年后，重点城市医院抗痛风药销售额增长率几乎每年都保持在30%以上。2016年前3季度，重点城市医院抗痛风药销售额已达到1.20亿元，预计全年较2015年的1.09亿元将实现超过40%的增长。

非布司他在2013年于国内上市，其降尿酸作用于别嘌醇相当或略优，但该药导致的药疹明显低于别嘌醇，该药在国内上市后，受到市场的广泛认可，该产品从13年来销售情况如下图所示，目前国内生产销售非布司他的药企共有三家，分别是江苏万邦生化医药股份有限公司（61.01%），江苏恒瑞医药股份有限公司（31.64%）和杭州朱养心药业有限公司（7.35%）

别嘌醇在临床上降尿酸效果显著，常年占据重点城市医院抗痛风药20-30%的市场，不过药物副作用大，自从副作用更小的非布司他上市以来，别嘌醇销量持续下降。目前别嘌醇市场份额前三甲分别为江苏万邦生化医药股份有限公司（24.41%）、Heumann (赫曼，20.69%)和黑龙江澳利达奈德制药有限公司（17.57%）。

苯溴马隆自2000年进入我国之后便占据抗痛风类药物重点城市医院用药第一名的位置（约占70%）。2003年因为严重的肝毒性退出其原研地法国，2014年CFDA也发文提醒其肝损害的问题，因此产品在重点医院发生严重下滑。目前共有5家企业生产销售苯溴马隆，分别是Heumann(赫曼，56.88%)、昆山龙灯瑞迪制药有限公司（27.08%）、宜昌长江药业有限公司（7.64%）和成都华神集团股份有限公司制药厂（0.73%）。

秋水仙碱虽然毒性大，但是由于其确切的疗效，近10年来产品重点医院的销量一直保持在100万元左右，2016年前3季度市场份额前三甲分别为昆明制药集团股份有限公司（34.25%）、云南植物药业有限公司（28.63%）和景德只要股份有限公司（12.81%）。

（1） 痛风在研产品对照

国内外抗痛风1类新药在研产品列表如下图所示：

由上可得，由于非布司他和Lesinurad对市场的带动作用，有部分药企又开始重启新型痛风药物的研发。

RDEA-3170（RDEA-684）是一种新URAT-1抑制剂，具有选择性的尿酸重吸收抑制作用，由阿斯利康子公司Ardea公司研发。目前，其已进入II期临床研究。临床前研究显示，RDEA-3170对URAT-1的作用比lesinurad高170多倍。来自I期临床研究前期的结果显示，RDEA-3710 40 mg能使健康志愿者血尿酸平均下降超过60%，并可持续36 h。

URC-102（UR-1102）是一种URAT1抑制剂，为口服片剂，由JW Pharmaceutical Corp和日本中外制药株式会社合资的C&C研究实验室研发。体内体外研究显示，URC-102的降尿酸作用强于苯溴马隆，最大效应（Emax）分别为46%、23%，药物半数有效量（ED50）分别为3.2、4.5 mg/kg。与苯溴马隆相比，URC-102的爆发性肝炎风险更低。

KUX-1151（KUX-0511）是一种具有黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂双重作用机制的化合物，它既能抑制黄嘌呤氧化酶，调节尿酸的产生，还能抑制URAT-1，促进尿酸的排泄。KUX-1151由日本桔生制药公司研发。2013年，辉瑞公司通过交易从桔生制药公司获得了该药除日本外的全球独占权。目前，KUX-1151在日本已被桔生制药公司推进至II期临床阶段，而辉瑞公司也进展到了I期临床（英国）。

BioCryst公司研发的ulodesine（BCX-4208，R-3421），是一种口服嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂，能抑制次黄嘌呤、鸟嘌呤的产生，进而减少尿酸产生。研究表明，与单用别嘌呤醇相比，ulodesine联合别嘌呤醇可使痛风患者尿酸达标比例更高。

[12]由CymaBay Therapeutics Inc公司研发的arhalofenate（MBX-102），是一种小分子化合物，具有抗炎活性和促进尿酸排泄作用。arhalofenate联合黄嘌呤氧化酶抑制剂，亦可增强痛风治疗效果。17年1月3日，日本和兴集团的下属公司Kowa Pharmaceuticals America公布称其与美国旧金山的临床药物开发公司CymaBay Therapeutics达成了一份药物许可协议，前者将拥有正处于临床后期开发阶段的痛风治疗药物arhalofenate在美国的独家所有权。Kowa Pharmaceuticals 将负责后续临床3期试验的开发、药物的注册申请以及美国地区联用非布索坦的市场化运作。相应的，CymaBay Therapeutics将会获得在协议中已预先设定的里程碑款项和销售分成。

除此之外，在抗炎领域，随着越来越多的实验包括主流医学指南暗示白介素1beta通路与痛风急性期炎症的关系，即急性期炎症发作将会介导白介素1beta通路激活炎症反应，还有实验初步发现白介素1beta抑制剂对痛风慢性期缓解同样有效果，因此现在虽无该类药物申报痛风临床实验，不过需考虑其扩展适应症的可能性。现在全球上市的白介素-1beta抑制剂包括:1) （Anakinra）阿那白滞素：人IL-1R 非糖基化重组体，FDA批准用于治疗类风湿关节炎；2）（Rilonacept）利纳西普：可溶性IL-1受体融合蛋白，每周皮下注射；3）（Canakinumab）卡纳单抗：人源化IL-1β单抗，皮下注射单剂量，疗效可维持几个月。白介素1β前景光明，但仍需大规模实验验证其效果，同时抗体昂贵的药价可能会限制其在欠发达地区铺开市场（可参考修美乐在国内惨淡的销售情况）。

下表为抗痛风领域国内研发、进口及申请情况：

由上表可知，国内制药企业依然以仿制非布司他及类似物托匹司他为主，另外由于痛风患者选择较少，即便老药缺陷较多，但是依然有部分公司生产销售。

（2） 糖尿病与痛风药物研发情况对比

痛风作为代谢性疾病当中一种较为常见的疾病，在药物研发领域该类药物研发却显得并不活跃，下面我们将与代谢性疾病当中的第一大疾病糖尿病作对比进行说明。下表为两病全球患病情况比较及药物研发状况比较：

需要注意的是，痛风病治疗药物当中，有4个药物属于广谱抗炎药物，并非为痛风疾病单独设计，并且痛风产品研发自60年代到21世纪初有一个近40年的空窗期，说明该市场较为冷门，因此竞争环境良好。