KRAS基因是致癌基因RAS家族的重要成员，其突变常见于多种恶性肿瘤，如肺癌、胰腺癌和结直肠癌。KRAS蛋白如同细胞内的一个“开关”，在肿瘤细胞生长及血管生成等信号传导通路中起关键作用。正常KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而突变后则持续刺激细胞生长，导致肿瘤发生。据统计，约20-30%的人类癌症与KRAS基因突变相关，但长期以来，直接靶向KRAS突变蛋白的药物研发进展缓慢，KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。

近日，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，对人类结肠癌细胞基因组中的所有基因进行了系统性失活筛选，旨在寻找与KRAS突变合成致死的基因靶点。结果发现，失活编码代谢酶的NADK和KHK基因后，携带KRAS突变的肿瘤体积缩小了约50%，而正常KRAS的肿瘤生长不受影响。这一重磅研究成果发表于著名期刊《Cancer Research》上。

研究团队首先利用CRISPR-Cas9技术逐一失活结肠癌细胞中的每个基因，然后将这些细胞与含KRAS突变的细胞分别移植到小鼠体内，观察肿瘤生长情况。经过大规模筛选，他们发现NADK和KHK基因的失活能特异性抑制KRAS突变肿瘤的生长。论文第一作者Tariq Rana教授指出，这种抑癌效果仅在动物模型中出现，而在体外培养的细胞中并未观察到，提示体内微环境对肿瘤代谢依赖性的重要影响。

该研究采用了“合成致死”策略，即针对KRAS突变细胞，通过抑制另一个基因或分子来选择性杀死癌细胞。此前，该团队曾利用microRNA文库进行类似筛选。此次通过CRISPR全基因组筛选，他们不仅发现了NADK和KHK的组合效力，还利用已获批的小分子抑制剂直接阻断这两种酶的活性，同样在小鼠模型中显著缩小了KRAS突变肿瘤。

此外，研究还发现了一个新的潜在肿瘤抑制因子——INO80C编码基因。INO80C是一个大型多亚基蛋白复合物，参与基因组稳定性的维持。失活该基因后，KRAS突变肿瘤的生长加速，而正常KRAS肿瘤不受影响，提示INO80C可能作为KRAS突变肿瘤的抑制因子。

目前，研究人员正在深入分析实验中获得的大量数据，以进一步阐明KRAS突变驱动癌症的机制，并推动这些发现向临床转化，为KRAS突变癌症患者提供新的治疗策略。