近年来，免疫疗法的成功正在颠覆整个肿瘤治疗领域，其中最具代表性的当属免疫检查点抑制剂，包括CTLA-4抗体、PD-1抗体和PD-L1抗体。这些药物已成为最热门的抗肿瘤药物，使越来越多的患者获益，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等多种癌症。

目前，多种检查点抑制剂已获批上市。这类药物之所以备受青睐，是因为它们为晚期癌症患者带来了希望，对多种肿瘤均有效。然而，值得注意的是，尽管有效，但针对大多数实体瘤的有效率仅为20%-40%。因此，如何扩大受益于肿瘤免疫疗法的患者群体，是该领域最热门的研究方向之一。

近日，全球生物制药巨头安进（Amgen）公布了一项溶瘤病毒联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，与CTLA-4抗体单药治疗相比，联合疗法使患者的总体反应率翻了一番。

该临床研究共入组198例患者，其中98例接受联合治疗，100例接受Yervoy（Ipilimumab）单药治疗。数据显示，联合组患者的总体反应率（ORR）为39%（38/98），而单药组仅为18%（18/100）。联合组中有13例患者达到完全缓解，单药组中有7例。

PFS（图片来源 JCO）

综上所述，该研究达到了主要临床终点。针对黑色素瘤患者，免疫联合疗法的总体反应率显著高于Yervoy单药治疗，并表现出更强的抗肿瘤活性。

在另一项涉及21名转移性黑色素瘤患者的多中心1b期临床试验中，研究人员评估了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒Imlygic（T-VEC）联合用药的安全性和有效性。结果表明，联合治疗使患者的应答率提升至62%，远高于单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率（通常约为35%-40%）。

试验开始时，患者间隔3周接受两次T-VEC瘤内注射。从第6周起，患者每两周接受相同剂量的T-VEC瘤内注射以及200mg Keytruda静脉注射。结果发现，在第6周时（两次T-VEC治疗后、Keytruda治疗开始前），T细胞已浸润大多数肿瘤。到第30周时，T细胞仍保留在该区域，但大部分肿瘤细胞已消失。

目前，一项多中心III期临床试验正在进行招募，计划纳入来自超过100个机构的660名患者，旨在进一步评估PD-1抗体Keytruda联合溶瘤病毒T-VEC治疗转移性黑色素瘤患者的有效性（临床编号：NCT02263508）。

随着免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂的流行，科研界提出了新的肿瘤分类：“热肿瘤”和“冷肿瘤”。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，则为“热肿瘤”；反之则为“冷肿瘤”。免疫检查点抑制剂通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击，如果肿瘤内缺乏T细胞，这些抑制剂的疗效将大打折扣。

根据溶瘤病毒的作用机制，溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染能够诱导大量免疫细胞浸润肿瘤。因此，通过瘤内注射溶瘤病毒，利用其溶瘤特性弥补检查点抑制剂对T细胞浸润的依赖，可将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。

关于Imlygic（T-VEC）

参考出处：

http://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-s-imlygic-doubles-response-rate-when-added-to-checkpoint-therapy

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.73.7379