帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种仅次于阿尔茨海默病的神经退行性疾病，被称为威胁中老年人健康和生命的“第三杀手”。最新发表于《Science》期刊的研究首次揭示了与帕金森病相关的毒性蛋白α-突触核蛋白（α-synuclein, αS）的关键致病机制——穿透正常神经细胞的细胞膜，破坏细胞功能。

此前的基础研究已发现，αS是一种与帕金森病密切相关的蛋白质。当该蛋白在神经细胞内错误折叠时，会形成路易小体（Lewy bodies），其积累过剩会损伤神经细胞。本次研究中，来自英国、西班牙和意大利的团队发现，αS功能紊乱后会形成寡聚体（oligomer），这是路易小体的主要成分，也是损伤脑细胞的关键形式。

1. 毒性蛋白破坏细胞膜完整性

研究团队使用固态核磁共振波谱（solid-state NMR）分析寡聚体的结构特征，并探究这些特征对聚合物与细胞互作的影响。他们以提取自小鼠大脑和脑瘤患者的脑细胞为材料，开发了一种能够稳定不稳定聚合物的方法，从而在前所未有的细节水平上研究它们。

结果显示，寡聚体一旦形成，会快速进入脑细胞内降解，否则会形成长链状纤维。寡聚体包含两个重要结构：一个负责黏附于脑细胞表面；另一个负责穿透细胞膜，扰乱细胞功能。文章作者、伦敦帝国理工学院生命科学系的Alfonso De Simone博士将“寡聚体快速穿过细胞膜”的行为比喻为“热金属块在塑料膜上迅速烧出一个洞”。他们认为，寡聚体“破坏细胞膜完整性”的能力是最终杀死脑细胞的关键一步。

2. 对策与治疗前景

在进一步研究中，团队开发了一种降低寡聚体毒性的方法——改变蛋白质序列，促使其黏附于细胞膜的能力减弱。研究人员认为，寡聚体黏附于细胞表面的行为与病毒进入目标细胞的方式类似，不同之处在于病毒会将入侵细胞作为“寄居地”，而寡聚体则直接破坏细胞。他们发现，这种黏附能力源于一种“天然的意外”——寡聚体被赋予与正常膜蛋白（有助于大脑信号转导）相同的功能。

目前，全球已有超过500万帕金森病患者，我国患病人数约260万，居世界首位。研究团队希望，这一发现有助于找到阻止有毒蛋白质进入健康脑细胞的方法，为开发新型治疗策略提供靶点。