治疗慢性移植排斥反应的新方法

作者：匹兹堡大学

匹兹堡大学的研究人员在一种肾移植小鼠模型中发现了一种导致慢性器官移植失败的免疫细胞，并发现了可以作为治疗靶点来改善患者预后的途径。研究结果发表在一篇新的《科学免疫学》（Science Immunology）论文中。

"共同第一作者、匹兹堡大学和UPMC的外科杰出教授、免疫学和医学教授、Thomas E. Starzl移植研究所科学主任法迪-拉基斯（Fadi Lakkis）医学博士说："在肾移植等实体器官移植中，一年的治疗效果非常好，因为我们有免疫抑制剂来控制急性排斥反应问题。

"但随着时间的推移，这些器官往往会因为一种称为慢性排斥反应的较慢形式的排斥反应而开始衰竭，而目前的药物似乎并没有什么帮助。了解这个问题是我们研究的动机"。

此前，拉基斯和他的同事已经证明，一种叫做组织驻留记忆T细胞的免疫细胞会驱动慢性排斥反应。与所有记忆 T 细胞一样，这些驻留型 T 细胞通过识别称为抗原的特定识别特征来 "记住 "以前遇到的威胁。但与大多数在血液中循环的记忆 T 细胞不同，组织驻留记忆 T 细胞生活在器官内。

在这项新研究中，第一作者、匹兹堡大学医学科学家培训项目学生罗杰-铁乌（Roger Tieu）博士发现了两个使驻留记忆 T 细胞在肾脏移植物中长期存在的因素。首先是抗原本身--T细胞用来识别供体移植物为外来物的分子。由于常驻 T 细胞居住在肾脏移植物中，因此它们会不断接触到这些抗原。第二个因素是一种叫做 IL-15 的细胞因子或炎症信号蛋白。

这一过程的关键还在于另一种叫做树突状细胞的免疫细胞，它们能捕捉抗原和 IL-15，并将其呈现给驻留记忆 T 细胞上的受体。

"树突状细胞就像乐队的指挥，"拉基斯说。"它们对于激活多种类型的免疫细胞和协调免疫反应至关重要。

当研究人员耗尽树突状细胞或阻断它们呈现抗原或IL-15的能力时，他们发现驻留记忆T细胞的数量和功能都有所下降。

"抗原和IL-15是T细胞维持所必需的，"共同第一作者、匹兹堡大学外科助理教授、医学博士马丁-奥伯巴恩斯谢特（Martin Oberbarnscheidt）说。"如果去除其中任何一种，常驻记忆细胞的数量就会下降。在移植患者中，移除抗原是不可行的，因为整个供体器官中都有抗原，但以IL-15为靶点是可以临床转化的。

事实上，当研究人员用一种抗体阻止IL-15与T细胞上的受体结合，从而阻断IL-15信号传导时，他们发现小鼠肾脏受体的移植存活时间大大延长。

研究人员希望这些发现能为临床试验创造条件，在移植患者身上测试这种抗体，以尽量减少慢性排斥反应。阻断IL-15信号传导可以更精确地靶向移植物内的常驻记忆T细胞，同时最大限度地减少对全身其他T细胞的全面免疫抑制，而这些T细胞对免疫感染非常重要。

"Tieu说："在我接受医学院培训期间，我有幸与移植患者共事。"我很高兴我们的工作有可能从实验室转化到临床，从而减轻慢性排斥反应，提高患者的生活质量。

(责任编辑：泉水)

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