重新思考肠道神经元：新发现的神经元颠覆了既有理论

摘要：以前，科学家们认为肠神经系统（ENS）的发育在出生前就停止了。然而，最近的研究结果推翻了这一观点，表明小鼠和人类的肠神经系统发育在出生后仍在继续。

这项研究揭示了大量出生后肠道神经元令人惊讶的中胚层起源。这一发现对了解 ENS 的成熟、衰老和疾病具有重大意义。

主要事实

ENS 或肠道神经系统产生与大脑相同的神经递质，在消化、免疫和脑肠交流中起着至关重要的作用。

BIDMC 的研究人员记录了一种新型肠道神经元群的出现和扩展，这种神经元源自中胚层，与产生肌肉和心脏细胞的细胞系相同。

这一新发现的神经元谱系提供了潜在的新药物靶点，可用于治疗与年龄相关的消化问题。

来源：BIDMCBIDMC

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我们可能认为肠道只是一个简单的消化器官，但这些耳熟能详的短语反映出肠道在更广泛的基本功能中发挥着核心作用。

整个消化道由肠道神经系统（ENS）构成，这是一个由数以百万计的神经元和神经胶质细胞（中枢神经系统中也有这两种主要细胞类型）组成的庞大网络。

虽然肠道神经系统经常被称为 "第二大脑"，但它产生的神经递质与大脑中枢神经系统相同，而且比大脑中枢神经系统更早出现。

自 20 世纪中期以来，科学家们一直认为 ENS 在出生前来自神经嵴，出生后保持不变。图片来源：《神经科学新闻

耳鼻咽喉神经系统的功能对生命至关重要，而且远远超出了消化的范畴，因为它可以调节免疫力、肠道分泌物，并实现肠道与大脑之间复杂的双向交流。

这就是为什么快乐的肠道与快乐的大脑共存，也是为什么消化问题会导致情绪和行为的改变。

自 20 世纪中期以来，科学家们一直认为，ENS 在出生前由神经嵴衍生而来，出生后保持不变。

现在，贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员在发表在《eLife》杂志上的一篇论文中提出了一种全新的范式，描述了在小鼠和人体组织样本中ENS在出生后继续发育的途径。

这一发现颠覆了数十年来神经科学和 ENS 基础生物学的科学教条，首次证明了大量出生后的肠道神经元起源于非外胚层和中胚层。

研究结果表明，这些神经元与健康和疾病中的 ENS 成熟和衰老息息相关。

"这些结果首次表明，中胚层是人体第二大神经系统神经元的重要来源，"BIDMC 的科学家、哈佛医学院医学科学部助理教授 Subhash Kulkarni 博士说。

"我们是如何成熟和衰老的，这对我们了解快速老龄化人口的健康和疾病至关重要。中胚层系神经元比例的增加是成熟和衰老的自然结果；此外，可以预期这一系神经元在疾病面前具有独特的脆弱性"。

Kulkarni 及其同事利用转基因小鼠模型、高分辨率显微镜和遗传分析，分析了成年小鼠和人体组织中的 ENS 神经元群。研究小组利用小鼠模型发现，虽然出生后早期的 ENS 细胞来自预期的神经嵴系，但随着动物的成熟，这种模式迅速发生了变化。

库尔卡尼及其同事记录了一种新的肠道神经元群体的出现和不断扩大，这种神经元来自中胚层--与产生肌肉和心脏细胞的细胞系相同。

这个新发现的中胚层衍生神经元群体随着年龄的增长而扩大，在青春期小鼠中占所有肠道神经元的三分之一，在成年小鼠中占所有肠道神经元的一半，最终在衰老小鼠中超过了原来的神经嵴衍生肠道神经元群体。

通过评估这些神经元的分子特征，研究小组发现了新的细胞标记物，这些标记物被用来识别人类肠道组织中的中胚层衍生神经元群体。

这些标记还提供了药理学靶点，研究人员利用这些靶点不仅操纵了青春期小鼠中胚层神经元的比例，还降低了它们在衰老小鼠肠道中的主导比例，从而治愈了与年龄相关的肠道运动减慢。

"库尔卡尼补充说："我们现在可以努力了解如何将这些发现转化到人体系统中，为衰老患者提供疾病调节疗法，这些患者的主诉通常包括消化道疾病。

"通过推翻神经科学最大的教条之一，我们现在正处于未知领域，同时也有巨大的机会去了解神经元这一隐藏的基础、转化和临床生物学。

"新发现的神经元谱系为我们提供了潜在的新药靶点，可以帮助大量患者"。

论文的共同作者包括约翰霍普金斯大学的 Monalee Saha、Jared Slosberg、Alpana Singh、Sushma Nagaraj、Chengxiu Zhang、Alicia Bukowski、Zhuolun Wang、Guosheng Liu、Jenna Leser、Mithra Kumar、Shriya Bakhshi、Elizabeth Vincent 和 Loyal A. Goff。约翰霍普金斯大学医学院的 Laren Becker 和斯坦福大学医学院的 Laren Becker、美国国立癌症研究所癌症研究中心的 Matthew Anderson 和 Mark Lewandoski 以及梅奥诊所的 Pankaj Jay Pasricha。

显微镜检查在约翰霍普金斯大学霍普金斯康特消化疾病中心的罗斯成像核心进行（P30DK089502），使用的是奥林巴斯 FV 3000rs（由美国国立卫生研究院-NIDDK S10 OD025244资助采购）。

scRNAseq 的 10X Genomics Chromium 处理在 GRCF 核心进行，测序在约翰霍普金斯大学的 CIDR 核心进行。

Author: Chloe Meck
Source: BIDMC
Contact: Chloe Meck – BIDMC
Image: The image is credited to Neuroscience News

Original Research: Open access.
“Age-associated changes in lineage composition of the enteric nervous system regulate gut health and disease” by Subhash Kulkarni et al. eLife

(责任编辑：泉水)

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