近日，一项刊登在国际顶级期刊《Nature》上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员通过研究发现，不同帕金森相关的脑部障碍（synucleinopathies）的主要特征或许都是细胞内错误折叠的蛋白质。研究者发现，α-突触核蛋白（α-syn）的病理学形式或是诱发多种疾病的罪魁祸首，但不同疾病中α-突触核蛋白的构象和传播特性存在显著差异。

研究者Chao Peng博士指出，细胞类型对不同α-突触核蛋白变种的影响或许能够解决神经退行性疾病研究中最重要的一个谜团：为何同一种蛋白质会在不同疾病中表现出不同的细胞类型偏好和病理特征。目前，研究人员尚未在多种神经变性脑部疾病中完全阐明细胞类型与疾病蛋白之间的关联，但多系统萎缩症（MSA）相关的一种蛋白构象或许有望为开发神经变性疾病的新型疗法提供线索。

研究人员表示，在帕金森病（伴或不伴痴呆）、路易体痴呆（DLB）以及约50%的阿尔茨海默病患者中，α-突触核蛋白会在神经元中积累，形成路易体（Lewy bodies, LBs）和营养障碍性神经突（Lewy neurites）。而MSA是一种罕见的神经退行性疾病，其α-突触核蛋白主要在少突胶质细胞的细胞核外部积累，形成神经胶质细胞质内含物（GCIs）。少突胶质细胞是中枢神经系统的重要支持细胞，负责髓鞘的形成和维护。

研究者发现，病理性的α-突触核蛋白在LBs和GCIs中的形状和生物学特性并不相同。GCIs中的α-突触核蛋白能够形成非常紧实的结构，且在动物模型中传播和扩散α-突触核蛋白聚集效应的潜力比LBs中的高1000倍，这与高度侵袭性的MSA临床表现相一致。资深作者Virginia M.-Y. Lee博士指出，多年前他们发现α-突触核蛋白的原纤维能扮演“种子”的角色，诱导α-突触核蛋白聚集形成团块状结构。这些原纤维能被健康神经元吸收，从而形成路易体和营养障碍性神经突，进而损伤神经元功能，导致神经细胞死亡。

当使用人类大脑衍生的α-突触核蛋白在细胞培养物和小鼠模型中诱导聚集时，LBs和GCIs中的病理性α-突触核蛋白在启动病理学表现时并未表现出对特定细胞类型的偏好。于是研究人员进一步探究：为何帕金森病和MSA中病理性的α-突触核蛋白会在神经元和胶质细胞中表现出不同的潜力、特性及分布情况。

此外，研究人员还发现，少突胶质细胞（而非神经元细胞）能将错误折叠的α-突触核蛋白转化成为细胞质中的蛋白，这或许能解释相同细胞类型中两种不同形式蛋白的分布。另一方面，当神经元之间进行传播时，细胞质的α-突触核蛋白能够维持其活性的播种功能。因此，研究者总结到，错误折叠的α-突触核蛋白“种子”和细胞类型共同决定了α-突触核蛋白的病理形式。

下一步，研究人员希望理解不同类型α-突触核蛋白出现的分子机制。少突胶质细胞中负责形成高潜力细胞质α-突触核蛋白的特殊分子，或能作为治疗MSA的新型药物靶点，同时这或许还能解释为何针对其他synucleinopathies的疗法可能对MSA患者无效。