Illustration of how pH imbalance inside endosomes may contribute to Alzheimer's disease.Credit: Hari Prasad

这项新研究发表在6月26日的《PNAS》上，题目为“Amyloid clearance defect in ApoE4 astrocytes is reversed by epigenetic correction of endosomal pH”。

星形胶质细胞在神经元之间清除淀粉样β蛋白，但如果清除过程出错，淀粉样蛋白堆积在神经元周围，导致形成典型的淀粉样蛋白斑块和神经细胞退化，这是阿尔茨海默症记忆破坏的标志。

HDAC抑制剂是美国FDA批准用于治疗血癌的药物，但并不用于阿尔茨海默症。大多数HDAC抑制剂不能跨越血脑屏障，这是对直接使用药物治疗大脑疾病的重大挑战。科学家们说，他们正在计划进行更多的实验，以确定HDAC抑制剂是否对阿尔茨海默症患者的星形胶质细胞有类似的效果，并且设计出能够跨越障碍的HDAC抑制剂。

“当阿尔茨海默症被诊断出来时，大部分的神经已经损伤，想逆转该病的进展已经太迟了。”通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院的生理学教授Rajini Rao博士说，“这就是为什么我们需要关注最早的病理症状或阿尔茨海默症的标志，早在认知能力下降前，核内体的生物学和化学变化是一个重要的因素。”

约20年前，约翰霍普金斯大学和纽约大学的科学家们发现，细胞内具有运载功能的核内体，在阿尔茨海默症患者的脑细胞中，体积更大，也更丰富。Rao说，这暗示了核内体的潜在问题，它可能导致淀粉样蛋白在神经元周围积聚。

为了完成运载功能，核内体利用伴生蛋白质与特定的物质结合，将它们从细胞的表面带回来。这种结合是否发生以及如何发生，取决于核内体内适当的pH值，即酸度和碱度的微妙平衡，使核内体漂浮在表面并滑回细胞内。

嵌入在核内体膜的蛋白质被称为质子，在核内体中进进出出。核内体内部的质子数决定了它的ph值。当核内体偏酸时，物质就被困在细胞内。当核内体偏碱性时，物质停留在细胞表面。

为了确定pH值失衡是否发生在阿尔茨海默症中，第一作者、约翰霍普金斯大学的研究生Hari Prasad通过比较15个阿尔茨海默症患者和12个正常人的大脑数据，发现10个最常被下调的基因与细胞中的质子流有关。在另一组大脑组织样本中，96人患有阿尔茨海默症，82人无病，在核内体中质子梭的基因（被称为NHE6）表达，与正常大脑相比，在阿尔茨海默症患者中大约低了50%。

为了在不破坏星形胶质细胞的情况下测量内体的pH值平衡，Prasad和Rao使用了pH值敏感的探针，这些探针被核内体吸收，并根据pH值发出光。他们发现，含有阿尔茨海默症基因变异的小鼠细胞比没有基因变异的细胞具有更多的酸性核内体。

Rao说：“如果没有正常运作的NHE6，核内体就会变得太酸，在星形胶质细胞内停留，无法清除淀粉样蛋白。”

虽然NHE6的变化很可能会随着时间的推移发生在那些患有散发性阿尔茨海默症的人身上，但NHE6突变的人在婴儿时期就会出现Christianson综合征，并且出现大脑快速退化。

Prasad和Rao还发现一种叫做LRP1的蛋白质，它在星形胶质细胞外提取淀粉样蛋白，并将其输送到核内体，在实验室培养的小鼠星形胶质细胞中，有一半是由一种叫做APOE4的人类基因变异而成的，通常与阿尔茨海默症有关。

为了寻找恢复NHE6功能的方法，Prasad检索了酵母研究的数据库，发现HDAC抑制剂能增加酵母中NHE6基因的表达。这种基因在不同物种中非常相似，包括苍蝇、老鼠和人类。

Prasad和Rao在用APOE4基因变异的小鼠星形胶质细胞培养液中测试了九种HDAC抑制剂。广谱HDAC抑制剂将NHE6表达增加到与没有阿尔茨海默症基因变异小鼠的星形胶质细胞相关的水平。他们还发现，HDAC抑制剂纠正了内体中的pH值失衡，并将LRP1恢复到星形胶质细胞表面，从而有效地清除了淀粉样蛋白。