8月8日，这一重要成果以“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”发表在《Nature》杂志上。徐小威与郭巍教授分别是这项研究的两位通讯作者。

众所周知，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法是近年来大热的癌症疗法之一。这类抑制剂的优势在于借助人体的免疫系统来识别和摧毁肿瘤细胞，主要目标包括PD-1、PD-L1。其中，PD-1是一种表达于T细胞表面的免疫检查点分子，通过抑制T细胞响应而保护机体免于过度活跃的免疫系统，被称为“刹车分子”；而PD-L1是在肿瘤细胞上表达的一种分子，通过与T细胞上的PD-1蛋白相互作用，可以抑制细胞的免疫功能。使用检查点抑制剂阻断PD-1/ PD-L1的结合可以让T细胞恢复活力，使其释放出抗癌能力。

癌细胞的“无人机”

尽管免疫疗法用途广泛，但是黑色素瘤专家郭巍教授说:“大约70 %的黑色素瘤患者对这一疗法没有反应，此外这些治疗费用昂贵，而且有毒副作用，所以知道哪些病人对这种疗法有反应很重要。”

郭教授补充道，“识别血流中的生物标记物可能有助于早期预测哪些患者会做出反应，并在以后为患者和医生提供一种监测治疗效果的方法。”

郭巍教授（左）与徐小威教授（右）（图片来源：宾夕法尼亚大学）

很快，课题组在血流循环中发现了一种“外泌体”（Exosomes），一种直径不足红细胞百分之一的微小的脂质囊泡。他们希望能从中发现与免疫抑制相关的信号通路。徐小威教授说： “我们从接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者身上收集血样。这种类型的液体活组织检查允许我们随着时间监测肿瘤相关免疫抑制。”

前面已经说到，癌细胞表面携带PD-L1，在这项新的研究中，研究小组发现，人类黑色素瘤细胞的“外泌体”表面也携带PD-L1！并且这种PD-L1可直接结合并抑制T细胞功能。至此，肿瘤细胞分泌的外泌体PD-L1的鉴定为免疫检查点机制提供了重要的更新，并为肿瘤免疫逃避提供了新的见解。

“黑色素瘤细胞分泌的外泌体基本上也具有免疫抑制作用。”郭教授说，“我们提出了一个模型，在这个模型中，这些外泌体就像无人机一样对抗循环中的T细胞，甚至在T细胞接近肿瘤之前。”

肿瘤细胞分泌胞外泌体(右下)对抗T细胞(左上)（图片来源：宾夕法尼亚大学）

郭教授进一步阐述，由于单个肿瘤细胞能够分泌许多拷贝的外泌体，导致PD-L1外泌体和T细胞之间相互作用，为抑制全身抗肿瘤免疫提供了系统高效的手段。这可能解释了癌症患者免疫系统减弱的原因。

应对之策

因为外泌体在血流中循环，所以与传统的侵入性更强的肿瘤活检相比，它们提供了一种通过血液测试监测癌症/ T细胞战斗的便捷方式。经过一个急性期的治疗后，研究人员设想了一种测试来监测药物对癌细胞的控制程度。

通过测量PD-L1治疗前的水平，肿瘤学家可以预测患者的肿瘤负担程度，并将其与治疗结果相关联；此外，血液测试还可以测量治疗的有效性，如外泌体PD-L1水平可以指示免疫检查点抑制剂激活T细胞的水平。

令人惊讶的是，当研究小组在关注转移性黑色素瘤时还发现乳腺癌和肺癌也会释放携带PD-L1的外泌体。

总结来说，这项研究展示了癌症是如何采取系统性方法抑制免疫系统的。此外，它还指出了一种新的方法来预测哪些癌症患者会对抗PD-1疗法做出反应，以及该方法的有效性。

“我们期待未来能把癌症视为如糖尿病一样的慢性疾病，就像使用血糖仪测量血糖水平一样，临床医生和癌症患者通过监测循环外泌体上的PD - L1和其他生物标记物就能实时关注治疗情况。这是迈向个性化医疗的又一步。”郭教授憧憬道。