因此在临床试验中，避免模棱两可、笼统的观察指标，尽量采用客观和确切的指标，将有助于准确的评定结果。

　　避免主观因素：在试验设计和判断疗效时，如何避免主观因素，这是值得注意的问题。有许多药物疗效（如止痛、安眠、止咳药等），不能用客观指标来进行测定。当医生多次询问受试的病人，病人为了感谢医生的热情关怀，也常会表示病情有所减轻，这样就会影响真实效果。在动物实验中，也有人曾经发现“安慰”现象，每天受人爱抚2～3次的动物能耐受较大的毒性。

　　6.盲法试验（blind trial）任何临床试验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏倚可以来自从临床试验设计到结果分析的任一环节，可以来自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能使临床试验避免这一类偏性。临床上常采用盲法试验。

　　在临床试验中，如果试验的研究者或受试者一方或双方都不知道试验对象分配的所在组，接受的是试验措施还是对照组，这种试验的方法，称盲法试验，其目的是为了有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见。

　　根据盲法程度可分为单盲和双盲法：

　　（1）单盲试验：研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道。方法简单、容易进行，可消除受试者的心理偏性，治疗中遇到的问题便于医师及时作出处理，但在收集和评价资料时，有可能受来自研究者所产生的偏倚的影响。有时医护人员在判断疗效标准中对治疗组掌握得松、对照组严，或怕对照组没有得到治疗而感到不安，自觉或不自觉给对照组病人加以“补偿性”治疗等。这些显然会影响试验结果的正确性。

　　对照组需用安慰剂，安慰剂（placebo）是一种在外形上与“有效”的药物无法区别，但又不具有特异有效成分的制剂。安慰剂还要与试验药物在颜色、气味、溶解度和包装上都要高度相似。在安慰剂对病人病情有不利影响时，可用标准药，它也要与试验药的色、形、味或剂型相同。通过安慰剂研究已经表明有不少经常用的药物效果不理想，如护肝药肝泰乐、抗心绞痛的氨茶碱等。

　　（2）双盲试验：执行医疗措施的医护人员和病人都不知道每个病人接受何种治疗，这样可使医生对每个患者询问、检查同样认真负责、实事求是。此法的优点可避免来自病人和医生两方面的偏倚。但双盲试验执行较困难。

　　双盲法试验要求有一整套的完善代号和保密制度，还要有一套保证安全的措施。对一些危重病人的治疗不宜使用。

　　（3）三盲法：即受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组。它可避免资料分析者引起的偏倚，但执行过程中有时有一定困难，在临床试验中通常应用“双盲”随机对照试验。

　　总之，盲法试验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物试验。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定等。主要根据病人的主诉来决定药效的试验可用单盲法；主要由医师主观判定决定药效的试验须用双盲法。

　　由以上所谈到的一些问题，可见临床试验设计与一般实验设计的原则是一致的。但由于影响试验的因素比较复杂，而且试验的对象是人，所以必须以不影响病人治疗为先决条件。当患者病情严重时，首先应考虑抢救，不宜选作科研对象。新用药物应当事先经过各种周密试验（包括动物试验在内即临床前研究），对药物的安全性有相当把握，才能进行小规模临床试验（Ⅰ期试验），而且在临床试验过程中必须严密观察，万一有比较严重副作用发生时，应当立即停止试验。

　　（二）临床试验的五大基本类型

　　1.历史性对照研究

　　2.非随机同期对照研究

　　3.随机对照试验

　　4.交叉试验

　　5.序贯试验

　　现着重介绍随机对照试验，并简单说明序贯试验方法

　　1.随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）RCT是队列研究的特例，它严格按照随机化的方法，将研究对象分为试验组（或干预组）和对照组，前瞻性地观察两组结果，然后进行分析比较、评价，从而得出研究的结论。

图6-1 随机对照试验模式图

　　如“双盲对照电针与阿米替林治疗抑郁症疗效分析”（摘自中华神经精神病杂志.1985，18（15）：273）一文中的临床试验即是随机对照试验。

　　该试验在进行分组时，先按随机数字表进行分组，并用双盲法来避免试验偏性。

　　设三组进行试验①电针加中性胶囊；②阿米替林胶囊；③电针加阿米替林胶囊，这样既可比较电针与阿米替林的效应，又可查明电针加用阿米替林有否协同作用。

　　试验还检测了不同医师之间的一致性，一致性测验达98％～100％，达到了统一的诊断标准。三组病人在治疗前病情一致有可比性，最后对试验结果作了统计分析。

　　随机对照试验的优缺点：

　　优点：①研究结果的对比性好：随机分配，可防止一些干扰因素的影响，并维持两组间情况的相对一致性，从而保证了研究结果的可比性。②随机分配，盲法治疗和分析，其结果与结论，将更为客观可信。③研究对象有一定诊断标准，标化的防治研究措施和评价结果的客观标准，保证试验的可重复性。④用盲法试验可使干扰减到最小程度。⑤统计学分析在随机对照试验的基础上，具有更强的说明力。

　　缺点：①该试验在时间、人力、财力上花费是比较大的；②代表性仅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性；③关于医德问题：如安慰剂用得不当，会出现医德问题；④随诊时间较长时，将增加病人流失。

　　2.序贯试验（sequential trial）序贯试验是每次作小量的成对比较试验，将比较结果记于事先设计好的表格中，连续不断地分析获得的资料，一旦达到统计上的显著性，试验就可以停止。这种可以没有预先估计的样本含量，每下一步由上一步结果决定的设计称为序贯分析。这种设计能节约试验材料，可以花较少时间得出结论，在临床要初步比较两种处理时，最为适用。常用于疗程短，见效快的疾病。序贯试验方法可见序贯试验专著。

　　序贯试验的设计类型

　　（1）质反应与量反应：质反应性序贯试验观察指标是计数资料；量反应性序贯试验观察指标是计量资料。

　　（2）开放型与闭锁型：开放型序贯试验不预先确定最多样本数，而闭锁型试验须预先确定最多样本数，防止样本过大，迟迟做不出结论。

　　（3）单向与双向：当比较2个药（A与B）的疗效时，第一种情况是只要求回答A药是否优于B，结论可以是A药优于B药，或A药不优于B药，这种情况属单向序贯试验。第二种情况是不但要求回答A药是否优于B药，而且要求回答B药是否优于A药。这种情况属双向序贯试验。以上情况可归纳为许多类型的序贯试验。

　　如周伟等对石家庄市传染病医院用两种疗法治疗重症肝炎。治疗组30例，存活16人，死亡14人；对照组30例，存活9人，死亡21人。根据国内外治疗重症肝炎生存率现状，将其治疗结果作一开放型单向序贯试验，其标准为：

　　试验组存活率（P₁）≥50％，认为新疗法可接受。对照组存活率（P₀）≤30％，认为原综合疗法无优势。假阳性率α=0.05，假阴性率β=0.05。当试验组治疗完18个病人后，就得出了接受新疗法的结果，而且对照组试验到25人时就得出原综合疗法无优势的结果。

　　而如果将上述资料用x²检验则要将试验延续一年后，试验组增到58例，对照组增到40例，对照组增到60例时，方得出试验组存活率显著优于对照组的结论。所以序贯试验可节省病例、节省时间。但对慢性病及一种新药物需要大量筛选时就不宜用。

　　（三）临床试验的实施

　　疗效的分析可以针对一组完整的治疗方案，也可以是某治疗单元的评价，如冠心病监护作用。评价的指标可以是存活或死亡、有效或无效、并发症的发生与否、某种症状或体征的出现与消失，以及衡量病情严重程度的实验室指标等。在实施临床试验时可采取符合设计原则的各种形式。这里介绍一个试验，供学习之用。

　　糖制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛112例疗效分析（就中华心血管病杂志.陈可冀等，1982，10（2），本书有改编）。

　　临床试验时间：1980年8月～1981年8月。

　　资料与方法如下。

　　（1）病例选择标准：选择男性40岁以上，女性45岁以上，符合下述条件之一，心绞痛发作每周至少3次以上者。

　　1）典型心绞痛，平时或疼痛发作时心电图呈心肌缺血改变或运动试验阳性者。

　　2）心绞痛症状虽不典型，但心电图诊断明确者。

　　（2）分组：将选择的112例按随机分配原则，将病例分为甲、乙两组。甲组60人，乙组51人，进行双盲法治疗。两组用药顺序进行自身前后交叉。两组患者心绞痛类型的分级是可比的，见表6-1。治疗期间进行仔细的观察和记录，治疗结束后对甲、乙两组疗效进行比较。

表6-1 心绞痛类型与轻重分级

例数

轻　度

中　度

重　度

精制冠
心片组

安慰剂组

精制冠心片组

安慰剂组

精制冠心片组

安慰剂组

心绞痛典型

154

22

25

48

47

6

6

心绞痛不典型

70

18

15

17

18

1

1

　　注：112例分组进行自身前后交叉治疗，故总例数为112×2=224

　　（3）方法：精制冠心片（代号为Ⅰ号片）与安慰剂（代号为Ⅱ号片），两者外形与剂量完全相同。用法均为每次6片，一日3次，4周为一疗程。甲组第一阶段服Ⅰ号片，第二阶段改服Ⅱ号片；乙组第一阶段服Ⅱ号片，第二阶段改服Ⅰ号片。服药期间停用其他抗心绞痛药物，允许在心绞痛发作时含硝酸甘油片或其他速效中药。服药前，两组均作心电图、肝功能、血、尿常规检查。两个疗程结束时，分别复查上述项目。然后评定疗效。

　　（4）疗效评估

　　1）评定标准：疗效评定与心绞痛分级，按1974年冠心病及高血压病普查预防座谈会修订的“心绞痛症状疗效评定标准”进行。

　　2）结果：

　　①对112例心绞痛患者进行不同疗法疗效比较，如表6-2可见，甲乙两组服用精制冠心片疗效分别为77.0％与84.3％，两组比较无显著差异（P>0.25）。

表6-2 不同疗法对心绞痛疗效比较

组别

例数

精制冠心片

安慰剂

有效（％）

无效（％）

有效（％）

无效（％）

甲

61

77.0

23.0

8.2

91.8

乙

51

84.3

15.7

25.5

74.5

合计

112

80.4

19.6

16.1

83.9

　　甲、乙两组分别于第一、第二疗程交叉服用，各112例，其心绞痛总有效率用精制冠心片组为80.4％，而用安慰剂为16.1％。两者相比差异显著（P<0.01）。甲组改服安慰剂后疗效降至8.2％，而乙组改服精制冠心片后疗效升至84.3％。甲、乙两组各自两个阶段相比，均有明显差异（P<0.001）。