研究人员发现精神分裂症与体细胞拷贝数变异（即遗传后发生的突变）有关。这项研究仔细分析了来自20,000多个血液样本的基因型标记数据，确定了两个基因——NRXN1和ABCB11，这两个基因在发育过程中发生紊乱时与精神分裂症相关。NRXN1有助于在整个大脑中传递信号，此前已与精神分裂症有关联，但这是首次发现非遗传突变。ABCB11基因以前与耐药性精神分裂症有关，此次研究也显示其相关性，揭示了精神分裂症遗传机制的新认识。

主要事实

• 这项研究确定了精神分裂症与体细胞拷贝数变异（即不遗传自父母的突变）之间的相关性。
• 研究发现，NRXN1和ABCB11这两个基因在胎儿发育过程中发生紊乱时与精神分裂症有关。
• ABCB11与精神分裂症相关性的发现出乎意料，为了解精神分裂症的遗传复杂性提供了新视角。

来源：《细胞基因组学》杂志

精神分裂症是一种成年后发病的精神疾病，被认为由环境因素和遗传因素共同诱发，但确切病因仍未完全明了。在7月6日发表在《细胞基因组学》上的一项研究中，研究人员发现精神分裂症与体细胞拷贝数变异之间存在相关性。这项研究是最早严格描述体细胞基因突变（而非遗传基因突变）与精神分裂症风险之间关系的研究之一。

“我们最初认为遗传学是对遗传的研究，”霍华德-休斯医学研究所研究员、波士顿儿童医院遗传学和基因组学主任克里斯·沃尔什（Chris Walsh）说，他是该研究的资深作者。“我们正在研究的突变并非遗传自父母。”

研究人员分析了精神疾病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）2万多份精神分裂症患者或非精神分裂症患者血液样本中的基因型标记物数据。他们最终确定了两个基因——NRXN1和ABCB11，这两个基因在子宫内被破坏时与精神分裂症病例相关。NRXN1是一种帮助在整个大脑中传递信号的基因，以前曾被认为与精神分裂症有关。然而，这是首次将体细胞而非遗传的NRXN1基因突变与精神分裂症联系起来的研究。

与存在于人体所有细胞中的遗传突变不同，体细胞突变只存在于一部分细胞中，这取决于突变发生的时间和地点。如果突变发生在发育早期，那么这种变异就会以马赛克模式出现在全身。根据这一原理，研究人员可以确定在发育早期发生的体细胞变异，这些变异不仅存在于大脑中，也存在于血液中的部分细胞中。

“如果突变发生在受精后，当时只有两个细胞，那么这种突变就会出现在人体一半的细胞中，”沃尔什说。“如果突变发生在前四个细胞中的一个，则会出现在人体约四分之一的细胞中，依此类推。”

研究人员发现的第二个基因ABCB11最为人熟知的功能是编码一种肝脏蛋白。“我们突然发现了这个基因，”哈佛-麻省理工学院医学博士项目的学生爱德华多·莫里（Eduardo Maury）说。“有一些研究表明，这种基因的突变与耐药性精神分裂症有关，但它与精神分裂症本身并没有强烈的关联。”

研究小组在进一步研究时发现，ABCB11还在非常特殊的神经元亚群中表达，这些神经元将多巴胺从脑干输送到大脑皮层。大多数精神分裂症药物被认为会作用于这些细胞，从而降低个体的多巴胺水平，因此这或许可以解释为什么该基因与治疗耐药性有关。

下一步，研究小组将努力确定其他可能与精神分裂症有关的获得性突变。鉴于这项研究分析的是血液样本，因此必须研究更多大脑特异性突变，因为这些突变可能过于微妙，或者在患者生命的最近阶段才出现，因此这项分析无法检测到。此外，体细胞缺失或重复也可能是一种未得到充分研究的与其他疾病相关的风险因素。“通过这项研究，我们发现在成年期发病的精神疾病中有可能存在体细胞变异，”莫里说。“这就提出了一些问题，即这类变异还可能调节哪些其他疾病。”