研究人员找到了开启致命癌症的表观遗传学钥匙

早期，每个干细胞都面临着命运的抉择。例如，在皮肤发育过程中，胚胎表皮开始时只有一层表皮祖细胞。它们的选择是成为成熟的表皮细胞，还是转为毛囊细胞。这种所谓的命运转换由转录因子 SOX9 控制。如果祖细胞表达 SOX9，毛囊细胞就会发育。如果不表达，表皮细胞就会表达。

但是，SOX9 也有其阴暗的一面，因为它与世界上许多最致命的癌症有关，包括肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。在皮肤中，一些异常的成体表皮干细胞后来会打开SOX9，尽管它们选择了自己的路径--而且永远不会关闭，从而启动了最终激活癌症基因的过程。

科学家们从未完全理解这种注定要失败的结果是如何在分子水平上发生的。但现在，洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性转折背后的机制。原来，SOX9 属于一类特殊的蛋白质，它控制着遗传信息从 DNA 到 mRNA 的传递。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封袋，与其中先前沉默的基因结合，并激活它们。他们将研究结果发表在《自然-细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

"罗宾-切默斯-纽斯汀哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人伊莱恩-福克斯说："我们的发现为了解癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程，从而使其无法制造正常组织提供了新的见解。"它还揭示了作为潜在治疗靶点的新的 SOX9 激活基因"。

基因表达的稀有钥匙

我们的基因组并不是一本打开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面藏着几十亿本书，而这些书大部分都是锁着的--大部分遗传物质实际上都沉寂在非编码的、被组蛋白紧密结合的DNA包中，处于封闭状态。DNA 和组蛋白共同构成了所谓的封闭染色质。被包裹在这种封闭材料中的基因无法被转录蛋白或因子接触到，而转录蛋白或因子可以帮助基因表达其中的基因。

但是，有几把罕见的钥匙并不是简单的转录因子。这些 "先锋因子 "可以打开这些基因包。它们拥有超能力，能够窥视封闭的染色质内部，并识别其中的结合位点。然后，它们会招募其他转录因子，帮助它们撬开封闭的染色质，并与核糖体上的受体位点结合，从而对染色质进行重新编程，激活新基因。

这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。在成人表皮干细胞中，它通常受到抑制。但基底细胞和鳞状细胞癌却并非如此。

"该研究的第一作者杨一浩说："在疾病背景下，SOX9在成体表皮干细胞中被重新激活。

杨说，这一过程如何逐步展开一直是未知数。"体外重编程发生得非常快--不到48小时。在如此短的时间窗口内，很难很好地解决事件发生的顺序问题。

SOX9交换

为了找出答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当给小鼠喂食强力霉素（一种诱导转基因SOX9的药物）时，小鼠的成体表皮干细胞中的SOX9拷贝就会被激活。

"福克斯解释说："在成体组织中，胚胎发生时很容易做出的选择被严格抑制，这样成体干细胞就会坚持完成其专门任务。

然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，可逐步将表皮干细胞重编程为新的命运。"杨说："仅通过表达单一的SOX9转录因子，我们就能在第六周诱导出基底细胞癌样结构。到第12周时，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。

与此同时，他们还跟踪了幕后的表观遗传过程。在头两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。逆转正常状态后，它们开始开启毛囊干细胞基因。

研究人员在寻找机制时发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机制，并把这些偷来的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后，它又利用其他转录因子撬开封闭的染色质，与其中的沉默基因结合，将它们激活。

"福克斯说："当SOX9无法被调控时，干细胞就不能制造毛发，而是不断增殖，激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。

杨说，这种复杂的身份来回转换之所以可能，是因为 SOX9 是一种先驱因子。"他指出："只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质。

由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃，研究人员希望找到干预它在这些细胞增殖中的作用的方法。"Fuchs说："通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中的变化，我们希望能在发现治疗这些癌症的新药靶点方面取得进展。

More information: Yihao Yang et al, The pioneer factor SOX9 competes for epigenetic factors to switch stem cell fates, Nature Cell Biology (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01184-y

(责任编辑：泉水)

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