机器学习模型可实现遗传疾病的靶向基因疗法

虽然人体内几乎每个细胞都含有一个基因拷贝，但只有一小部分基因会被表达或激活。这些基因的激活由称为增强子的专门 DNA 片段控制，增强子就像熟练的开关。这种选择性激活可以让细胞在体内发挥特定的功能，决定它们是成为心脏细胞、肌肉细胞还是脑细胞。

然而，这些增强子并不总能在正确的时间打开正确的基因，从而导致癌症和糖尿病等遗传疾病的发生。约翰霍普金斯大学的一个生物医学工程师团队开发出了一种机器学习模型，可以预测哪些增强子在正常发育和疾病中发挥作用--这种创新有朝一日可能会推动增强子靶向疗法的开发，通过随意开启或关闭基因来治疗疾病。该研究成果发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

"研究负责人、约翰霍普金斯大学生物医学工程和遗传医学教授迈克尔-比尔（Michael Beer）说："我们早就知道增强子控制着细胞类型之间的转换，但这项工作令人兴奋的地方在于，数学建模向我们展示了如何控制增强子。

人体细胞是高度动态的，会随着我们的发育过程或环境的变化而变化。比尔的研究小组特别想了解增强子如何影响 "细胞命运决定"，即一个细胞在发育过程中转变为另一种细胞类型的过程。细胞命运决定的错误是疾病发生的一个主要因素。

首先，研究小组建立了一个机器学习模型，模拟基因如何在细胞中相互调控。在此基础上，他们利用大规模选择实验（即基因筛选）确定了几个控制细胞命运决定的关键基因，以及开启和关闭这些基因表达的增强子。接下来，他们使用CRISPR基因编辑系统来破坏或刺激潜在的增强子，并观察其对基因表达的影响。这也让研究人员能够测试哪些增强子能加速胚胎干细胞向内胚层细胞的转变，而内胚层细胞是形成胃或胰腺的第一步。最后，研究小组利用基因筛选的数据建立了DNA特征模型，如物理结构或修饰标记，这些特征最能预测哪些增强子会对细胞命运产生最大影响。

利用这种新的计算方法，研究小组发现了增强子活性与细胞命运之间相互作用的两个惊人特性。首先，对基因表达有强烈影响的增强子都位于包围目标基因的DNA环中--这一发现揭示了增强子的基因组位置如何帮助激活目标基因的更精确信息。其次，只有在细胞从一种类型过渡到另一种类型时，刺激增强子才会对基因激活产生影响，一旦过渡完成，这种影响就会消失。

"这或许可以解释为什么历史上一直很难将增强子变异与相关疾病联系起来。许多通过遗传学发现的疾病相关增强子可能只有在细胞过渡到新的细胞类型时才会显著改变基因表达，"比尔说。

他们的研究结果表明，旨在检测细胞状态转变过程中的增强子的CRISPR筛选将具有更高的灵敏度。研究小组认为，他们的工作可以帮助其他研究人员利用基于DNA特征的模型来预测最有可能影响细胞命运的增强子突变，并设计实验通过刺激细胞转换来识别更难检测的增强子。

比尔认为，研究结果表明，细胞的命运可能并非一成不变，随着研究的深入，科学家们将能够确定哪些增强子与某些遗传疾病有关，从而改变增强子的功能，预防或治疗遗传疾病。

"比尔说："这是一种研究基因与增强子等调控元件之间相互作用的新工具，将有助于深入了解如何纠正疾病期间的异常细胞行为。"我们期望，我们的工作有朝一日能通过CRISPR针对增强子的组合，促进癌症或其他基因组疾病疗法的开发"。

该研究的其他共同作者包括约翰霍普金斯大学的Jin Woo Oh、Wang Xi和Dustin Shigaki。其他作者来自斯隆-凯特琳研究所、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、威尔-康奈尔医学院和阿尔伯特-爱因斯坦医学院。

More information: Renhe Luo et al, Dynamic network-guided CRISPRi screen identifies CTCF-loop-constrained nonlinear enhancer gene regulatory activity during cell state transitions, Nature Genetics (2023). DOI: 10.1038/s41588-023-01450-7

(责任编辑：泉水)

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