威斯康星 医学院

尽管高胆固醇的治疗取得了进展，但心脏病仍然是美国死亡的主要原因。威斯康星医学院 (MCW) 的科学家正在研究一种称为极低密度脂蛋白的胆固醇的作用，他们的发现可能为未来带来新的治疗选择。

研究团队由郑泽，MBBS，Ph.D，MCW医学助理教授（内分泌学和分子医学）领导；MCW 心血管中心动脉粥样硬化、血栓形成和血管生物学项目联合负责人；兼 Versiti 血液研究所副研究员。该团队的研究结果最近发表在《科学》杂志上，郑博士担任该论文的高级作者。

1769 年，François Poulletier de la Salle 首次从胆结石中成功分离出胆固醇，当时他的同行认为血液中只含有一种蛋白质，不含脂肪。科学家们忙于定义其分子式和形状，并更好地了解它与血管中斑块积聚和心脏病发展的关系。第一种他汀类药物于 1987 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗高胆固醇患者并降低他们患心脏病和中风的风险。2015年，FDA批准了一种新型药物，称为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型抑制剂，为心脏病专家提供了另一种工具，用于治疗仅用他汀类药物治疗后胆固醇水平仍然过高的患者。

然而，根据美国疾病控制与预防中心的数据，心脏病仍然是美国的首要死因，而中风仍然是一个主要问题，是第五大死因。一项对服用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin 9 型抑制剂的患者进行的一项临床试验证明了其益处，同时也揭示了改进的机会，因为绝对风险降低幅度为 1.5%，被认为是适度的。

“很明显，不仅仅是他汀类药物和这些新的抑制剂药物可以控制的事情，”郑博士说。“需要更多的治疗方法，为了获得这些治疗方法，我们需要更多地了解心脏病的其他风险来源，尤其是心脏病发作和中风。”

几种形式的胆固醇在我们的血液中循环。通常被称为“坏胆固醇”的类型是由一种称为载脂蛋白 B (apoB) 的蛋白质携带的，它与脂质和蛋白质形成结构良好的颗粒。这些颗粒充当在血液中运输胆固醇等脂质的稳定载体。这些富含脂质的颗粒主要包括极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）。目前降低胆固醇的药物可降低低密度脂蛋白水平。虽然大量证据表明控制低密度脂蛋白很重要，但它并不是心脏病的唯一危险因素。事实上，与 LDL 同一组的其他脂蛋白在现有治疗中并没有减少太多。郑博士和团队正在研究如何降低该脂蛋白家族其他成员的水平，

“凭借我在脂质代谢方面的背景，我发现自己一直在检查脂质水平，即使在有关血凝块溶解以及身体清除血凝块能力受损如何影响血管堵塞风险的研究中也是如此，”郑博士补充道。“我只是自然地对此感到好奇，我注意到我正在研究的一种蛋白质可能会对循环胆固醇的量产生影响。”

在之前的研究中，郑博士帮助确定了这种蛋白质的新细胞来源，即组织型纤溶酶原激活剂（tPA），及其在分解血栓和防止血管阻塞中的作用。为了了解其对胆固醇水平的潜在影响，她的团队使用基因编辑技术来阻止肝细胞小鼠体内产生 tPA，容易形成血管斑块。科学家们发现，在这项实验中，小鼠的脂蛋白胆固醇有所增加，然后在后续研究中使用人类肝细胞和一种已知以类似于人类肝细胞的方式产生 VLDL 的大鼠肝细胞验证了这一发现。通过 2023 年 9 月在《科学》杂志上发表的这些和其他实验结果，郑博士和她的团队证明了肝脏 tPA 影响血液胆固醇水平的新的重要作用，同时强调了肝脏、心脏和血管之间的有意义的联系。

Versiti 血液研究所的研究科学家 Wen Dai 医学博士指出： “在确定了 tPA 的这一新作用后，我们将注意力转向了它如何改变血液胆固醇水平的问题。”

肝脏通过制造 VLDL 来产生大部分“坏”apoB 脂蛋白。研究小组重点研究 tPA 是否以及如何影响肝脏中 VLDL 的组装过程。微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP) 是 VLDL 组装所必需的，因为它具有将脂质运送到 apoB 的作用。科学家们确定 tPA 与 apoB 蛋白的结合位置与 MTP 相同。tPA 越多，MTP 与 apoB 连接并催化新 VLDL 产生的机会就越少。如果 MTP 是试图将胆固醇橄榄球传给空位 apoB 接球手的四分卫，那么 tPA 就是破坏比赛的角卫。

“根据我们之前的研究，我们知道研究 tPA 的主要抑制剂也很重要，”郑博士说。

已知纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1) 可以阻断 tPA 的活性。科学家还发现血液中的 PAI-1 水平与由于斑块形成和血液阻塞而导致的疾病的发展之间存在相关性船只。研究小组发现，较高水平的 PAI-1 会降低 tPA 与 apoB 蛋白结合的能力，从而导致 tP​​A 与 MTP 竞争阻止 VLDL 产生的效果较差。回到生物网格，PAI-1 可能是一个诱饵接收器，它会分散 tPA 的注意力，直到 MTP 与 apoB 连接以获得巨大收益。研究小组在携带 PAI-1 代码的基因中自然发生突变的人类受试者中研究了这种相互作用。研究人员发现，正如预测的那样，这些人比来自同一社区但不具有相同突变的人具有更高的 tPA 水平和更低的 LDL 和 VLDL 水平。

“我们正在根据 tPA、MTP 和 PAI-1 的这些发现研究治疗策略，”郑博士指出。“我认为我们也许能够降低即使治疗取得进展仍然持续存在的残余心血管风险。”