小胶质细胞是中枢神经系统 (CNS) 的维护者，可以抵御病原体并修剪受损的神经元，帮助大脑维持体内平衡。小胶质细胞被认为是免疫细胞，在大脑完全形成之前发挥着保护作用，但它们也并非万无一失。这些细胞可能会在早期就以某些方式做出反应，从而降低小胶质细胞的清理工作效率。随着其他细胞的衰老，它们会使小胶质细胞的功能变得复杂，从而降低其效率。

但小胶质细胞如何衰老以及它们的衰老如何直接影响大脑的潜在机制人们知之甚少，这意味着预防或治疗脑功能障碍的尝试可能不会那么有效，根据彭勃领导的多机构合作彭和饶艳霞都是复旦大学教授。

研究小组研究了雄性和雌性小鼠一生中小胶质细胞如何随着年龄的增长而变化，发现了研究人员所说的“意外的性别差异”。他们还建立了一个模型来研究非衰老大脑中的衰老小胶质细胞，揭示即使在年轻小鼠中，衰老样小胶质细胞也会导致认知能力下降。研究人员在《自然衰老》杂志上发表了他们的发现。

该论文的共同通讯作者彭说：“年龄是几种大脑疾病的首要危险因素之一，小胶质细胞老化会导致大脑功能障碍。” 彭隶属于脑研究所。

为了更好地了解小胶质细胞衰老如何导致大脑功能障碍，研究小组通过 RNA 测序，在雌性和雄性小鼠的整个生命周期中定期对小胶质细胞转录组进行了分析，即小胶质细胞如何表达其结构和功能的遗传方向，从而使研究人员能够绘制出小胶质细胞转录组的图谱。小胶质细胞包含哪些基因以及它们表达哪些基因。

“我们的研究结果表明，女性大脑小胶质细胞的基因谱在衰老过程中逐渐发生变化，表明衰老不断进行，”共同通讯作者 Rao 说。饶隶属于实验动物科学系。

“出乎意料的是，雄性小鼠的小胶质细胞在衰老过程或中年阶段并没有表现出逐步转变。相反，它们在 9 个月前表现出年轻的表型，并在 12 个月后急剧转变为衰老的表型。雌性和雄性小胶质细胞大脑中表现出不同的衰老轨迹。”

为了更好地理解为什么雌性小鼠的小胶质细胞显示出中年状态，而雄性小鼠的小胶质细胞突然从年轻变成老年，研究人员分析了所有匹配年龄（从两个月到 24 个月）的转录组。他们发现，雌性和雄性小胶质细胞在每个年龄表达数百个不同的基因，其中一些基因与年龄呈正相关或负相关。研究人员将这些基因称为年龄依赖性小胶质细胞（ADEM）基因，他们在雌性小鼠中鉴定出了 57 个此类基因，在雄性小鼠中鉴定了 14 个此类基因。

Rao 说：“为了精确描述衰老过程中 ADEM 基因的发育，我们以单细胞分辨率绘制了 ADEM 基因的分数。”他解释说，结果证实了 ADEM 基因可靠地代表了小胶质细胞衰老的核心特征。

研究人员随后分析了 ADEM 基因的转录和表观遗传（遗传和环境诱导的）对免疫触发物质的改变。他们发现不同年龄的小胶质细胞对挑战的反应不同，这表明衰老的小胶质细胞的反应较差。

为了测试其他老化细胞是否会导致不太严格的反应，研究小组抑制了一种专门在髓样细胞（小胶质细胞所属的家族）中表达的受体，以从大脑中去除大部分小胶质细胞。彭说，一旦抑制被消除，残留的小胶质细胞就会通过增殖迅速重新填充到整个大脑中。

经过三轮这个过程（称为三轮耗尽再增殖，或 3xDR）后，每个小胶质细胞增殖了 20 多次，并呈现出衰老或类衰老的表型，而其他脑细胞仍然年轻。

Peng 说：“3xDR 使研究人员能够解码衰老样小胶质细胞的独立功能，排除其他衰老细胞的贡献。” “通过使用 3xDR，我们发现衰老样小胶质细胞本身会导致认知能力下降和髓磷脂损伤。”

髓磷脂是覆盖神经细胞的物质，有助于纤维之间的快速通讯。髓磷脂受损会导致通讯减慢或停止，从而导致大脑功能障碍。

研究人员表示，还需要更多的研究来了解在小鼠中观察到的小胶质细胞特征是否与人类相符。他们说，如果确实如此，他们的数据（在MicrogliAtlas上向公众开放）将有助于了解人类的衰老过程和疾病机制。

彭说：“这项研究旨在深入了解小胶质细胞与年龄相关的变化，破译小胶质细胞衰老的分子机制，并将小胶质细胞行为与大脑衰老联系起来。” “总的来说，我们的工作为解码小胶质细胞的衰老过程提供了全面的资源，揭示了小胶质细胞如何维持大脑功能。”