第三十三章　诊断试验和筛检试验

　　提要疾病诊断研究的现状，诊断试验的研究方法和评价指标；提高诊断试验效率的方法。筛检意义及其应用。

　　案例一批成年男性准备参加运动锻炼来医院作体格检查。其中195例过去曾有心前区疼痛史，经冠状动脉造影与运动心电图试验检查获如下结果：在104例显示冠状动脉狭窄（≥75%）者中，运动心电图试验阳性为55例，阴性为49例。未显示冠状动脉狭窄的91例中，运动心电图试验阳性为7例，阴性为84例。请说明心电图运动试验对诊断冠状动脉狭窄的意义。

第一节　诊断试验

　　一、概述

　　正确的诊断在临床工作中意义重大，它是选择针对性防治措施的基础。临床医师应当研究和掌握现有诊断试验的特性和临床价值，以指导临床应用。随着自然科学的进展，新的诊断试验日益增多。为了提高诊断水平，应研究和评价这些新的诊断试验，以确定其能否取代或充实现有的诊断方法和能否推广。本章所讨论的诊断试验含义是广泛的，它包括各种化验室检查，询问病史，体检所获得的资料以及各种影像诊断和仪器诊断等。

　　诊断试验主要应用于疾病诊断、疾病随访、疗效考核以及药物毒副作用的监测。根据不同的目的选择适当的诊断试验。一般说来，临床医师经过一定期限的临床实践以后，都积累了选择诊断试验的经验。但单凭经验难免不够稳妥，有时可以耽误诊断，未能给患者及时有效的治疗，甚至造成不可弥补的损失。掌握科学的研究和评价诊断试验的方法可为其选择合理的诊断方法奠定基础，同时可避免单凭经验造成的错误。

　　一般说来，临床医师须在较长时间内多次使用某项诊断方法，而且在患同种疾病但不同类型的病例身上使用后方可对其性质和实用价值有较深入的理解。掌握科学的研究方法就可缩短上述过程。从文献中人们不难看到，当推出一项新诊断试验时，研究人员对该项试验倍加称赞，但使用一段时间后，发现其诊断价值并不理想，因此只有不断地积累经验，才能对它有较全面的认识。如开始在临床上应用癌胚抗原时，人们认为它诊断结肠癌非常有价值，但后来发现这种抗原在其他癌症也会出现，甚至在近20%未患癌症的吸烟者中也呈阳性。应当说，开始在临床上应用时，研究人员并非有意夸大其效率，而是在当时缺乏科学的研究和评价方法。

　　二、诊断试验的研究方法和评价指标

　　（一）诊断试验的研究方法

　　1．须同标准诊断方法（金标准，gold standard）进行盲法比较。标准诊断方法是指可靠的，公认的诊断方法，它能正确地区分有病和无病。临床上常用的标准诊断方法包括病理学检查，外科手术所见以及长期随访病例所获得的肯定结论。例如，诊断冠心病的标准诊断方法是冠状动脉造影，诊断肾炎的标准方法是肾组织活检和尸体解剖，诊断胆结石的标准方法是手术所见。具体作法是运用标准诊断方法，在“盲”的条件下将病例区分为实际有病和无病两组，再将待评价的诊断试验与相同病例诊断的结果作比较，然后列出四格表，就可得出真假阳性和真假阴性的结果，如表33-1所示，并计算灵敏度、特异度、预测值和正确指数等。

表33-1 诊断试验评价指标

金标准 　 有病（D+） 无病（D-） 诊断 阳性（T+） 真阳性TP 假阳性FP TP+FP 阴性（T-） 假阴性FN 真阴性TN FN+TN 合计 　 TP+FN FP+TN TP+FP+FN+TN

　　TN（true negative）=真阴性

　　FP（false positive）=假阳性

　　TP（true positive）=真阳性

　　FN（false negative）=假阴性

　　如选用标准诊断方法欠妥，则可造成四格表分类上的错误，影响诊断试验的评价。例如以外科手术诊断胆结石作为标准诊断方法，来评价超声图诊断胆结石的诊断价值时，可以得出结论。但若以胆囊造影作为标准方法进行比较时，就难以断定检出结果的真伪。在难以得到标准诊断方法时，医师们常将新推出的诊断试验与现有的诊断方法比较。此时若新试验比较灵敏，检出的病例就多一些，如以现有方法作为标准，则将新试验多检出的病例错判为假阳性。同样，若新试验更特异，则错判为假阴性的病例将增加。

　　但获得一项标准诊断方法并非易事。如以检查组织贮存铁是否缺乏作为诊断铁缺乏的标准诊断方法，这就要作肝穿刺或骨髓活检，再行铁染色检查。这种检查方法甚至在某些贫血病例也难以做到。因此，不少医师将铁剂治疗反应作为标准诊断方法。尚有一些病，如糖尿病，其标准诊断方法甚难确定。

　　为了避免外界环境因素干扰评价工作，要求待评价的诊断试验与标准方法在同一时间和同一化验室内进行比较。此外，为了减少或避免偏倚，检验人员在评价时应实施盲法原则，即他们在不了解病例临床表现情况下进行比较。

　　2．被检查的病例要具备代表性，即要包括各临床型（轻、中、重型；有或无并发症者）病例。病例的代表性愈好，新的诊断试验的实用价值愈大。

　　3．选择对照。对照应在性别、年龄、某些生理状态等方面与病例保持均衡。对照不应只包括健康人，还应包括确实未患该病的其他病例以及确实未患该病但在临床上极易与该病混淆的其他病病例。

　　4．确定正常值。正常值的含义应说清，否则会直接影响正常值的数据。在正态分布时，正常值可用平均数±2SD表示。非正态分布时可用中位数或百分位数表示。绘制患病人群与未患人群诊断试验测定值的频数分布曲线时常有重叠。区别正常与异常的界限是否是最佳的临界点，将对诊断试验的灵敏度和特异度产生明显的影响。

　　5．要说明病例的来源。不同来源的病例对评价一项诊断试验有一定影响。这是由于不同人群某病患病率的差异对阳性预测值有影响。同时，对照的来源也应效待清楚。

　　（二）诊断试验的评价指标

　　1．真实性（validity）或准确性（accuracy）要求一项诊断试验具备能正确地鉴别某病例患和未患某病的能力。这种反映患病实际情况的程度称作真实性，亦称准确性。

　　一项诊断试验与标准诊断方法进行比较时可得出四种结果（表33-1）。正确结果，即真病例得出阳性结果（真阳性）和非病例得出阴性结果（真阴性）；错误结果，即真病例得出阴性结果（假阴性）和非病例得出阳性结果（假阳性）。一项诊断试验得出的正确结果愈多，该试验的真实性也愈高。

　　一项诊断试验的真实性包括灵敏度（sensitivity）和特异度（specificity）两方面。前者是指一项诊断试验能将实际患病的病例正确地判断为患某病的能力，后者是指一项诊断试验能将实际未患某病的病例正确地判断为未患某病的能力。

　　灵敏度即真阳性率，为诊断试验阳性的患者占患者总数比例，理想的应为100%。特异度即真阴性率，为诊断试验阴性非患者占无病总人数的比例，理想的应为100%。

　　假阴性率为实际患病,经诊断试验判断为无病的百分率,即诊断试验判断为阴性的患者占患者总数的比例,又称漏诊率(统计学上称β错误),理想的应是0%。

　　假阴性率为实际患病，经诊断试验判断为无病的百分率，即诊断试验判断为阴性的非患者占全部无病者的比例，临床上称为误诊率（统计学上称为α错误），理想的应是0%。

　　灵敏度与特异度之和，减100%为正确指数，亦称约登指数（Youdon’s Index），理想的应为100%。其值愈大愈好。但应注意，正确指数大时，并未告知是灵敏度高还是特异度高，因此，它不能代替上述四项指标。

　　现以喉拭培养结果为标准诊断方法，评价仅凭临床观察诊断β-溶血性链球菌感染的真实性，结果见表33-2。

表33-2 以喉拭培养法评价临床诊断的真实性

喉拭培养 合计 阳性 阴性 临床诊断 阳性 27 35 62 阴性 10 77 87 合计 　 37 112 149

　　灵敏度%=（27/37）×100%=73%

　　特异度%=（77/112）×100%=69%

　　假阳性率%=1-69/100=31%

　　假阴性率%=1-73/100=27%

　　从表33-2还可看出，计算诊断试验的灵敏度或假阴性率只与患者数有关，而与非患者数无关；计算诊断试验的特异度或假阳性率只与非患者数有关，而与患者数无关。还要看到灵敏度与假阴性率之和为1。特异度与假阳性率之和为1。

　　在临床工作中，医师希望一项诊断试验的灵敏度和特异度均高。但实际上很难如愿。事实是若提高灵敏度必然以降低特异度为代价，反之亦然。这种反比关系在连续的计量资料测量中容易见到。

　　现以诊断青光眼为例说明上述现象。眼内压升高，视神经萎缩和视野的典型缺损是诊断青光眼的三个重要组成部分。人的眼内压水平在一天内有波动，而在青光眼患者，其波动范围会更大，因而眼内压水平并非诊断青光眼的一个可靠指标。再者，眼内压水平相同的人，眼内病理改变并不一样。虽然眼内压水平高者患青光眼的可能性低者较大，但需作进一步检查才能作出诊断。

图33-1 青光眼病人和正常人眼内压分布模式图

　　眼内压水平与是否患青光眼的关系可见图33-1。甲组为未患青光眼者，眼内压水平波动在1.9～3.5kPa(14～26mmHg)之间。乙组为青光眼患者，其眼内压水平在2.9～5.6kPa(22~42mmHg)之间。两组人眼内压水平在2.9～3.5kPa(22～26mmHg)处有重叠。如欲诊断出全部青光眼患者，即要求试验的灵敏度为100%，则诊断值应定为2.9kPa(22mmHg)，但相当一部分眼内压水平在2.9～3.5kPa(22～26mmHg)之间的未患青光眼的人也将诊断为阳性，造成误诊，即特异度差。若将诊断值规定为3.5kPa(26mmHg)，则所有未患青光眼者均为阳性，特异度为100%，但眼内压水平在2.9～3.5kPa之间的青光眼患者将诊断为阴性，造成漏诊，即灵敏度差。上述事例说明一项诊断试验要同时兼顾高灵敏度和高特异度是困难的。在临床实践中，是将诊断值定在2.9～3.5kPa之间，即在重叠区的某处。具体确定阳性诊断值的作法，一般只能从临床需要出发，权衡利弊得失再作出。若所研究的疾病病死率高，预后不佳，漏诊将带来严重后果或早期诊断可明显改善预后，则诊断试验的阳性界限可向左移。这样，试验的灵敏度高，阴性结果可排除疾病的存在，但同时假阳性增多。若现有的治疗措施不够理想，可将阳性界限右移以降低灵敏度，提高特异度。当为假阳性者进一步检查所需费用太高，为了节约经费或假阳性可使人心身遭受严重的痛苦或经济受到损失时，高特异度尤为必要。

　　在糖尿病，如以不同的血糖水平作为诊断标准时，同样可以看到灵敏度和特异度的上述反比关系，如表33-3所示。随着血糖水平阳性界限的增高，试验的灵敏度下降，特异度升高，反之亦然。看来将糖尿病诊断试验阳性界限或标准规定在7.15mmol/L(130mg/dl)时为宜，因此时灵敏度和特异度均处在80%左右。

表33－3　以不同血糖水平作为糖尿病诊断标准时的灵敏度和特异度