解读诺贝尔医学奖成果RNA干扰机制和医学应用

　　年轻的获奖者

　　2006年10月2日，现年47岁的Andrew  Z.  Fire和45岁的Craig  C.  Mello由于在RNAi(RNA  interference，RNAi)及基因沉默现象研究领域的杰出贡献而今年诺贝尔医学奖获得者，且获奖日期距其研究发表仅8年时间，获奖速度之快亦令人叹为观止。颁奖委员会评价：“他们发现了控制基因信息流通的基本机制，  解释了困惑这一研究者们许久的难题。”  “像在清晨突然打开窗帘，然后一切都一目了然了”。

　　RNAi的殊荣

　　2001年，随着人类基因组测序的完成，针对其它多种生物的基因组测序计划也相继开展起来。在未来的一段时间内，科学界将不会出现比人类基因组测序更瞩目的技术。有人将人类基因组测序称为“21世纪科学发展史上的里程碑”、“生物学领域最重要的成就之一”。然而时隔不久，同一年在哺乳动物中发现的RNAI掀起了一场风暴，而且愈演愈烈。《Science》杂志将RNAi称为“2002年的重大突破”(Couzin，2002)。然而，更加令人吃惊和兴奋的是，4年以后的今天，这项技术的始作俑者，Andrew  Fire和Craig  Mello就因此获得2006年诺贝尔医学奖。

　　一项全新的技术在提出后短短几年就得到诺贝尔奖的青睐和肯定，此前是绝无仅有的，这也足见RNAi在医学领域的开创性意义和极大的应用前景。

　　RNAi的身世

　　科学家们最早在植物(Napoli等，1990)和脉孢菌(Neurospora  crassa)  (Cogoni和Macino，1997)中发现了dsRNA诱导的RNA沉默现象。RNAi在这些机体中作为抗病毒的防御体系而发挥作用。虽然在上述发现中，转基因病毒可以编码具有沉默功能的基因片断，并在复制过程中产生dsRNA，但针对RNA沉默现象的决定性发现还是由Andrew  Fire和Craig  Mello首先完成的。早在几年前，在线虫中进行反义RNA实验时，Guo和Kemphues就观察到正义RNA也具有很高的基因沉默活性(Guo和Kemphues，1995)。后来Andrew  Fire和Craig  Mello通过实验阐明了这一反常现象：将反义RNA和正义RNA同时注射到秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis  elegans)比单独注射反义RNA诱导基因沉默的效率高10倍。由此推断，dsRNA触发了高效的基因沉默机制并极大降低了靶mRNA水平(Fire等，1998)。人们将这一现象命名为RNAi  (见综述：Arenz和Schepers，2003)。

　　RNAi的机制

　　基因所携带遗传信息(即单个基因的具体功能)的传递是通过名为信使RNA的分子进入细胞蛋白合成“工厂”而实现的，而基因功能的研究方法一直是研究工作的拦路虎。Fire和Mello通过线虫实验证实：某些分子触发了特定基因上RNA的破坏，导致蛋白无法合成，出现“基因沉默”，而这一过程便被称为RNAi。天然的RNAi现象存在于植物动物和人类等真核生物的体内，在调解基因活力和预防病毒感染方面起到重要作用。同时他们还发现了有效关闭基因表达的方法，这样当某一特定基因被“沉默”后，其功能便反向的体现出来了。

　　RNAi的运用

　　RNAi主要通过在转录后(post-transcriptional)水平阻断基因的表达，并借此研究基因的功能。同时它为我们提供了一个治疗疾病的新途径。比如，我们可以按拟定的方式来关闭(shutting  off)非必需或致病基因的功能。从理论上说，若能关闭致病基因的表达则很多疾病将被治愈。动物实验已证明，可以通过RNAi的方法使导致血胆固醇升高的基因“沉默”；病毒性疾病，眼疾，心血管代谢性疾病等方面的临床试验也正在进行中；这一方法为病毒性肝炎、艾滋病和肿瘤等人类顽疾的治疗指了一条新路。

　　随着人们对多种生物体基因组序列了解的深入，RNAi技术可以帮助我们更细致地了解复杂的生理学过程。RNAi技术与基因组学、蛋白质组学和功能蛋白质组学密切相关，因此，  RNAi本身可作为一项实验技术为生物工程及制药业等相关行业服务，从而在更深更广的领域发挥其作用。   (责任编辑：泉水)

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