聚焦2006诺贝尔科学奖：讲述生命的故事

        在开始用酵母细胞研究转录过程前，科恩伯格研究小组用了10年的时间来精心调试这个系统。许多研究小组也许早就放弃了，因为几年的时间过去了，他们没有任何实质性的结果，也不能发表论文。

        1965年，18岁的罗杰·科恩伯格与父亲阿瑟·科因伯格和保罗·伯格(Paul  Berg)合写了一篇论文，这是一篇晦涩难懂的论文——《与结晶性酵母细胞色素b2相关的DNA异种性》，但这篇论文注定是一篇非凡的学术珍品，因为论文中的三位作者先后荣获诺贝尔奖：

        老科恩伯格与他人分享1959年诺贝尔生理学或医学奖，柏格与另外两人获得1980年诺贝尔化学奖。2006年，诺贝尔化学奖授予罗杰·科恩伯格一人，以表彰他对真核转录的分子基础的研究，他获奖的工作于2001年发表在美国《科学》杂志上。

        尽管从论文的发表到获奖只有5年的时间，但这是一项需要极大信心和巨大投入的工作。“刚开始大家认为这明显是不可能的，有太多的问题基本上不可克服。这项研究的最初想法出现在30多年前，20多年前开始认真向这个方向努力。”10月4日，科恩伯格在接受诺贝尔奖官方网站总编辑采访时如是说。

        科恩伯格感谢美国国家卫生研究院(NIH)提供的非同寻常的最重要支持，他说：“NIH从1979年开始资助我的工作，即使当初根本就不知道这项研究是否会成功。我们的研究全部是由NIH资助的。”

        生命的故事

        今年的诺贝尔化学奖授予科恩伯格，因为他在分子水平上研究了储存在细胞核基因中的信息如何被复制、转送到细胞的其他地方，用以制造蛋白质，这个过程被称为转录，他首次在真核细胞生物中拍摄到了生命中这个动态过程的真实照片。

        持续转录DNA中的遗传信息是所有生命的中心过程。因为DNA分子位于细胞核中，它所携带的遗传信息必须复制到信息RNA分子，再由它带到细胞生产蛋白质的地方，蛋白质构建了生命的器官和功能。

        如果转录过程被干扰，那么细胞中蛋白质的生产就会停止，生命就会死亡。比如，一种形状如伞的毒菌有死亡之帽之称，因为伞帽上的毒素会抑制在转录过程中起核心作用的RNA—聚合酶的功能，几天后，当毒素从肠扩散到肝和肾时，它们就被损害了。而且，包括癌症、心脏病和各种不同炎症的发生也与转录过程出现问题有关。

        身体中所有的细胞都含有相同的遗传信息，但为什么不同的细胞总是各司其职呢？比如皮肤细胞负责皮肤细胞的更新、肝脏细胞负责肝脏的更新，原因是这些器官中遗传信息的转录方式不同。要了解干细胞为何能分化成不同的细胞，必须深刻认识遗传信息的转录过程是如何被调控的，这也有助于在医学上实现干细胞的全部潜能。

        DNA分子有4个基本的构件，即碱基G、C、A、T，碱基对是由氢键连结的一对互相匹配的碱基。RNA也是由相应的碱基构成。隐藏在这些分子中的遗传信息是由这些碱基的排列方式决定的。因此，遗传密码仅仅由4个字母组成。

        DNA分子是由碱基对联结起来的双螺旋分子链。当DNA双螺旋分开成单链并以此创建RNA链的模板时，转录过程便开始了。一个基本的问题是：究竟是什么样的机制保证RNA的碱基对按对应于DNA单链的正确序列结合在一起？答案隐藏在一个控制这个过程的特定酶中：RNA—聚合酶。解开这个谜的人是科恩伯格。

        家学渊源  承前启后

        科恩伯格1947年出生于圣路易斯，是家中的长子，他有两个弟弟。12岁时，他随父亲前往瑞典斯德哥尔摩领取诺贝尔奖，当父亲问他在圣诞节需要什么时，他说：“在实验室呆一个星期。”

        小科恩伯格1967年毕业于哈佛大学，1972年在斯坦福大学获得博士学位，之后到英国剑桥跟随诺贝尔奖获得者亚当·克鲁格和弗朗西斯·克里克攻读博士后，他的研究对象是真核生物细胞核中由核酸与蛋白质组成的核酸复合物——染色质。他的主要研究领域是生物化学，研究对象是RNA—聚合酶。如今，他是斯坦福大学结构生物学教授。

        2001年，科恩伯格创建了第一张RNA—聚合酶的全动态照片。在这幅图片中，如丝带般杂乱的分子是RNA-聚合酶，它们支撑着单链DNA分子。这些聚合酶分子在保持DNA链处于正确位置时也创建了一个极小的“空穴”，这个空穴只允许与DNA链上的碱基配对的碱基进入RNA链，这样，通过一个个的碱基配对，RNA链就像拼凑七巧板一样形成了。（见图片）

        诺贝尔奖的公告中称：“这张照片真正革命性的地方是科恩伯格抓着了转录的过程。我们在这张照片中看到了RNA链的形成过程，DNA分子、聚合酶和RNA在这个过程中的精确位置。”

        这张图片是怎么创建的呢？科恩伯格采用了一个绝妙的方法。在RNA链的形成过程中，他从溶液中取走其中一个必需的碱基对，导致RNA链在需要这个碱基对的插入时因找不到它而将转录过程停止，然后创建出这些分子的晶体，再用X射线拍照，利用这种照片，计算机计算出分子中原子的真正位置，这张图片就是由一台计算机这样制作出来的。

        今天，为了描述一个生物分子而将它们制作成晶体并不是一件难事，然而，要在晶体中抓住一个化学反应的瞬间却异常困难，仅仅拥有良好的晶体学技术是不够的。剑桥大学的转录专家Steve  Jackson赞美科因伯格的全才风格，他对《自然》杂志说：“罗杰采用的方法结合了生物化学、结构生物学和分子遗传学和功能研究。”

        十年培育酵母细胞模式

        科学家们曾经相信真核生物与细菌的转录过程非常类似，然而，经验证明真核生物的转录过程复杂得多，第一个RNA-聚合酶就是从哺乳动物的肝脏中提取的，但研究这类分子极为困难。因此，细菌成为第一个用于转录过程研究的生物。

        1965年诺贝尔生理学或医学奖授予雅克、莫诺和洛夫，以表达他们对细菌转录过程的详细描述。除RNA-聚合酶外，还有一个名为西格马因子的分子在细菌转录过程开始时是必要的，它附着在RNA-聚合酶上，通过识别DNA链上的特别密码来告诉RNA-聚合酶遗传信息的起点和终点。但科学家们在真核生物中没有发现相应的西格马因子。原来，真核生物中的西格马因子是5个不同的分子复合体，它们统称为普通转录因子，然而，寻找并提取这5个转录因子是一件辛苦的工作。

        科恩伯格在这一阶段的贡献是发展了用于实验室研究的全新酵母细胞体系。酵母像人类一样是真核生物，但它比其他真核生物更容易操作，尽管如此，科恩伯格小组用了10年的时间才培育出适合用于转录过程研究的酵母细胞系统，功夫不负有心人，这个系统让他得以提取出充足的RNA—聚合酶和其他转录因子，并将它们制作成晶体。

        在这个酵母细胞系统中，科恩伯格还发现了控制转录过程开关的另一种分子复合体——调节器，它指挥特定遗传密码的开或闭，从而只转录特定的信息，如生成肝脏或肾脏的信号。诺贝尔奖公告称调节器的发现是“认识转录过程的一个真正里程碑”。

        情理之中  意料之外

        2006年10月的第一周成为斯坦福大学和科恩伯格家族的“诺贝尔奖周”，10月2日，该校的遗传学家安德鲁·菲尔荣获诺贝尔生理学或医学奖，10月4日，科恩伯格获诺贝尔化学奖。老科恩伯格是1959年的诺贝尔生理学或医学奖得主。科恩伯格父子成为历史上第6对获得诺贝尔奖的父子。如今，老科恩伯格是斯坦福大学的荣誉退休教授，10月4日，他在大学为儿子获奖举行的新闻发布会上说：“一段时间以来，我认为他完全配得上这个奖”，“他的工作令人敬畏”。

        但在新闻发布会上，小科恩伯格仍为获奖的消息而目瞪口呆，他说，当别人说他也应该获得诺贝尔奖时，他认为这是不可能的事，最近几年他也曾想过这种可能性，但当它真正来临时仍然感到震惊，他说：“这是不可能期望的事。”

        科恩伯格独享诺贝尔化学奖表明他所揭示的结构信息的重要性，有人认为科恩伯格的这项研究也应该获得生理学或医学奖，但英国癌症研究中心的基因转录专家Jesper  Svejstrup说：“在根本上，这是化学。” (责任编辑：泉水)

搜索

热门标签:

聚焦2006诺贝尔科学奖：讲述生命的故事