聚焦2006诺贝尔科学奖：沉默基因闪亮登场

        1998年2月19日，两位遗传学家和同事在英国《自然》杂志上发表了一篇题为《双链RNA在秀丽隐杆线虫中有力而独特的遗传干扰作用》的论文。其中一位是华盛顿卡内基研究所胚胎学部39岁的安德鲁·菲尔，另一位是马萨诸塞大学癌症中心38岁的克雷格·梅洛。

        2006年10月2日，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖评审委员会宣布，2006年度诺贝尔生理学或医学奖共同授予安德鲁·菲尔和克雷格·梅洛，以表彰他们发现了“RNA干扰机制—双链RNA沉默基因”。

        今年47岁的菲尔现在是美国斯坦福医学院病理学和遗传学教授，10月2日凌晨2时左右，他在家中的厨房得知自己获得了诺贝尔奖。那一刻，他兴高采烈，但立即意识到科学是一项伟大的事业，他想到了所有帮助过这项研究的人们，认为自己实际上不过是这个伟大轮子中的一个小小齿轮。

        今年46岁的梅洛现任马萨诸塞州医学院分子医学教授，与菲尔相反，他是在清醒状态中得知这一消息的。凌晨时分，他为患Ⅰ型糖尿病的女儿检查血糖，指标很正常，在回寝室的途中，电话骤然响起，这是一个来自瑞典的电话。这一刻，菲尔确实是双喜临门。他说：“刚开始我不相信，我认为这项研究不可能这么快就被完全理解。我认为自己太年轻不可能获奖，获奖应该是几年后的事。我还没有准备好。”

        诺贝尔奖评审委员会的公报中称：“他们的发现澄清了许多令人迷惑和矛盾的实验结果，揭开了大自然控制遗传信息流动的一种机制，他们开创了一个崭新的研究领域。”

        中心法则的困惑

        生命的遗传信息储藏在细胞核中的脱氧核糖核酸（DNA）中。DNA的信息被信使核糖核酸(mRNA)复制，mRNA再将这一指令送到生产蛋白质的细胞质中。弗朗西斯·克里克(France  Crick)是1962年诺贝尔生理学或医学奖获得者，他将遗传信息从DNA通过mRNA转到蛋白质的流动过程称为分子生物学的中心法则。从消化食物的酶、大脑中接受信息的受体，到防御细菌的抗体，蛋白质与生命的过程息息相关。

        人类基因组有约3万个基因。然而，只有少部分基因在细胞中发挥作用。基因的表达主宰了蛋白质的合作，这一过程由mRNA复制DNA信息的转录机制所控制。早在40多年前，法国诺贝尔奖获得者雅各布(Francois  Jacob)和莫诺(Jacques  Monod)发现了基因表达的基本调控机制。今天，我们知道这一机制主宰着从细菌到人类的整个进化过程，科学家们在此基础上发展出基因技术，也就是说将DNA序列注入细胞中生产新型蛋白质。

        上世纪90年代，分子生物学家们得到了一系列难以解释的意外结果，其中最引人注目的是，生物学家们观察到：为了增加矮牵牛花花瓣的颜色深度，他们将一种形成花朵红色的基因注入花中，结果不仅花朵的颜色没有增加，而且花儿完全退色，花瓣变成了白色。究竟是什么机制导致这种异常现象呢？科学家们为此困扰不已。

        发现的那一刻

        面对植物学领域出现的一系列不可思议的基因沉默实验结果，菲尔和梅洛决定研究基因的表达究竟是如何被控制的。菲尔当时在卡内基华盛顿研究所工作，他说，对实验的嗅觉将他和梅洛引入这个领域。两人对生命周期只有9天的秀丽隐杆线虫的实验研究揭开了这个谜底。

        他们将一种编码肌肉蛋白质的mRNA注入秀丽隐杆线虫中，发现线虫的行为并没有由此产生什么变化。携带的这种遗传密码的mRNA被称为“正义mRNA”，携带反遗传密码信息的mRNA则被称为“反义mRNA”。两人又将反义mRNA注入线虫中，同样没有发生什么变化。但是，当他们将正义和反义mRNA同时注入线虫时，线虫出现了奇特的颤搐运动。类似的运动在编码这种肌肉蛋白质的基因完全缺失的小鼠中出现过。梅洛回忆说：“这是发现的那一刻，双链RNA沉默了基因！这是多么令人激动而有趣的现象。”

        为什么会出现这种现象呢？原来，当正义和反义mRNA相遇时，它们彼此纠缠形成双链RNA。菲尔和梅洛推测：是这种双链RNA分子沉默了携带了同样遗传信息的基因吗？他们将携带另外几种线虫肌肉蛋白质遗传信息的双链RNA分子注入线虫体内。在每次实验中，携带某种遗传密码的双链RNA总能沉默含有相同密码的基因的表达，因此由这种基因编码的蛋白质就不再形成。

        在一系列简单而出色的实验后，菲尔和梅洛认为，双链RNA能抑制含同样密码的特定基因的表达，这种RNA干扰现象可在细胞间扩散甚至能遗传。他们认为这种RNA干扰是一种催化过程。他们的研究结果发表在1998年2月19日出版的《自然》杂志上。

        揭开谜底

        在此之后的几年中，菲尔和梅洛开始研究单链RNA不能沉默基因的原因，他们揭开了双链RNA干扰机制的秘密。

        双链RNA被一种名为Dicer的蛋白质识别并与之结合在一起，Dicer将双链RNA切割成碎片般的小片段。之后，小片段与另一种名为RISC的蛋白质结合在一起，RISC会去除双链RNA小片段中的一个链，只留下单链RNA与自己在一起。结果，这种RISC复合体像侦探一样探测mRNA分子，一旦mRNA与自己的RNA片段所携带信息匹配，RISC复合体就将它与自己结合起来，然后把它切割片断并毁灭。对应的基因就这样被沉默了。

        RNA干扰是生命体尤其是低等动物对付病毒的一种自然防御机制。许多病毒含有双链RNA遗传密码，当这类病毒感染细胞时，它会向细胞注入它的RNA分子，这种分子立即与Dicer结合，RISC被激活，病毒RNA因此被降解，感染的细胞得以生存。除了有这样的防御机制外，像人类这样的高等动物还发展出包括抗体、杀手细胞和干扰素这类的免疫防御系统。

        拓展全新领域

        菲尔和梅洛的发现打开了崭新的篇章。如今，RNA干扰技术已被用于调控人类基因的表达。我们身体中的几百个基因可编码一种名为microRNA的小RNA分子。这种小分子含有其他基因的几种密码，它能形成双链RNA结构，激活RNA干扰机制从而阻断蛋白质的合成。

        科学家认为，RNA干扰技术不仅是研究基因功能的一种强大工具，不久的未来，这种技术也许能用来直接从源头上让致病基因“沉默”，以治疗癌症甚至艾滋病，在农业上也将大有可为，在最近的动物实验中，RNA干扰技术成功地沉默了小鼠体内导致高胆固醇的基因。前景令人兴奋，新机会还在不断涌现，但也有科学家警告RNA干扰的潜在危险，比如实验也显示它能致死小鼠。研究人员必须在临床试验中小心谨慎。

        尽管RNA干扰的应用方兴未艾，但梅尔的兴趣仍然在基础研究上。他说：“至今我们对这种机制还有许多不了解的地方。如今，看到如此之多不同领域的人都聚集在一起研究这种机制，这是多么激动人心的事。” (责任编辑：泉水)

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