基因校正作为铁贮积症的一种可能疗法

作者：Stefan Zorn，汉诺威医学院

遗传性原发性血色病是欧洲最常见的先天性代谢错误之一。这种疾病也被称为铁贮积症，患者体内铁过量。过量的铁积聚在器官和组织中，导致肝脏、心脏、胰腺、脑垂体和关节受到缓慢进行性损害。这可能导致心肌变化（心肌病）或糖尿病（支气管糖尿病），甚至导致肝组织瘢痕形成（肝硬化）和肝癌。

究其原因，是基因缺陷破坏了通过小肠粘膜对铁吸收的调节。由汉诺威医学院（MHH）胃肠病学、肝脏病学和内分泌学系的迈克尔-奥特（Michael Ott）博士和西蒙-克罗斯（Simon Krooss）博士领导的研究小组现已找到了一种通过靶向基因校正治疗这种遗传性疾病的方法。这项研究成果已发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

控制铁吸收的缺陷

"奥特教授说："在大多数情况下，铁贮积症是由于血色素沉着病基因 HFE 的缺陷造成的，该基因位于第 6 号染色体上。只有父母双方都遗传了这种缺陷，即没有 "健康 "基因进行补偿的人才会患上这种病。在 80% 以上的患者中，HFE 基因的两个拷贝都发生了某种变化，即 C282Y 突变。这导致 HFE 蛋白质中的一个氨基酸（即蛋白质的组成成分）被替换。

因此，HFE 蛋白失去了控制肠细胞吸收铁的能力。为了排空体内储存的铁，使体内的铁浓度恢复正常，患者必须接受终身抽血治疗。"肝病专家指出："这样做压力很大，而且并非对每个人都有效。直接在体内与铁结合从而中和铁的药物也不理想，因为副作用很大。

细胞启动修复程序

因此，MHH 的研究人员正在寻求一种不同的方法。他们利用人体自身的修复机制来修复有缺陷的HFE基因。在被称为 "基因剪刀 "的CRISPR/Cas技术和配套生物技术工具的帮助下，他们特异性地改变了变异HFE基因中一个微小的有缺陷的结构单元。

用专业术语来说，这一过程被称为碱基编辑。这种基因修复的特别之处在于：基因剪刀的使用方式并不像经典应用那样简单地在所需位置完全剪断 DNA 双链。"这位医生兼科学家说："双股断裂总是存在一定的意外突变风险。而碱基编辑则是将两条单链分开，只改变其中一条。

"因此，细胞会自动启动自然修复程序，将正确的核苷酸也整合到第二条链中，这样 C282Y 突变就会在整条双链中消失。

小鼠模型：血液中的铁含量显著下降

研究小组在小鼠模型中研究了这一生物技术手段。只需注射一次，基因校正率就达到了 12%。"这项研究的第一作者爱丽丝-罗瓦伊博士说："这是一个巨大的成功，因为如果有 5%的细胞具有正确的基因，大多数遗传疾病就已经可以得到控制。干预四个月后，血液中的铁含量已经明显下降。此外，研究人员预计十二个月后铁含量还会进一步下降。"修复系统是迟缓的，因此需要时间让更多的肝细胞进行基因矫正"。

但研究小组还想要更多。到目前为止，他们已经将CRISPR/Cas系统与分子工具打包在所谓的病毒载体（也称为基因分类）中，并通过注射给小鼠使用。下一步，研究人员想尝试只发送碱基编辑系统的 mRNA 蓝图--类似于针对 SARS-CoV-2 冠状病毒的 mRNA 疫苗。

"克劳斯博士说："这样做更安全、更有效，因为我们可以不用病毒载体，成功率可能会提高到30%到40%。如果这项研究取得成功，并且应用于人体，那么未来只需注射一针，就能拯救因肝癌和器官切除而严重罹患血色病的人。

肝脏研究员奥特说："用注射代替移植"。此外，碱基编辑还可以成为许多先天性疾病的治疗选择，这些疾病的病因是单一的缺陷基因。

(责任编辑：泉水)

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