建议加强开展青蒿素生物合成及其化学结构优化合成研究

        青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从青蒿(Artemisia  annua  L.)中分离得到的抗疟有效单体，是含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征。最新研究表明，青蒿素不仅能抗疟疾，而且在抗病毒、肿瘤等方面都有独特效果，其医药价值具有很大的开发空间。

        据世界卫生组织最新报告，疟疾是除艾滋病以外世界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶性疟疾每年造成4亿多人感染和至少100万人死亡，特别是在非洲已成为头号杀手。为此在2004年，Nature杂志专门刊登了多篇评述和展望，探讨如何预防、治疗疟疾以及相关研究进展(Nature,  19  August  2004,  430:(7002))。以前，奎宁(Quinine)是治疗疟疾的首选药物，但疾病已经对这类药物产生了抗药性。经过多年的犹豫不决，全球的医疗机构终于改变过去的作法，转而采用新的中药制剂青蒿素(Artemisinin)作为治疗疟疾的首选药物，以青蒿素为基础的综合治疗(Artemisinin-based  combination  therapies,  ACTs)是目前最有效的治疗方法。

        2004年7月底，世界卫生组织表示：计划2005年在重庆酉阳采购1亿人份的青蒿制剂；过去不赞成采用青蒿素的美国、英国等主要捐助国家以及联合国儿童基金会和世界银行都欢迎这种新药，新的“艾滋病、肺结核和疟疾全球基金”已经批准11个国家购买青蒿素，并且指示其他34个国家减少对两种旧药──氯喹(Chloroquine)和周效磺胺(Sulfadoxine  pyrimethamine)的需求，转为使用新药。据法国RHON公司、SANOFI公司及瑞士诺华公司预测，未来5～10年青蒿素类产品将在世界市场上形成15亿美元的销售额。作为新型药物，青蒿素类抗疟药至少有20～30年生命周期。而我国的现单、复方青蒿制剂药品年出口额只在700万美元左右，所占份额不足1%，市场发展潜力巨大。

        目前人工合成青蒿素由于其工艺复杂、毒副作用大、成本高而不能投入生产。世界上青蒿素药物的生产主要依靠中国从野生和栽培青蒿中直接提取。但是青蒿中青蒿素的含量很低(0.1%-1%  w/w),且受地域性种植影响较大。由于野生资源已远远不能满足世界范围内对青蒿素原料日益增长的需求，我国四川、云南、广东、贵州等地区正在使用大量土地进行人工种植以获取原料。最近世卫组织又再次呼吁扩大青蒿素原料生产并已着手在非洲大陆推广青蒿的本土化种植甚至青蒿素药品的本土化生产。开展生物技术研究大幅度提高青蒿中的青蒿素含量，将可以部分缓解原料紧张的局面，节约土地的使用。

        中国是最早提取青蒿素和应用其药用功能的国家，也是青蒿素提取植物青蒿的主产地，但由于历史和体制的种种原因，青蒿素的知识产权却被瑞士诺华制药和法国赛诺菲买断，青蒿琥酯(Artesunate)衍生物的专利有效期也即将到期。目前中国多家青蒿素药品企业因没有独立知识产权或是达不到国际生产标准，只能观望世卫组织伸到面前的大订单，只能作为原料供应商分取很小的利润。中国企业参与国际青蒿素类药的竞争，唯一的办法是创新技术，通过申请专利保护自己的知识产权，保障自己在国际市场上优势，争取与国际制药企业同台竞争的地位。因此许多专家呼吁要加强发展中药青蒿、青蒿素及其衍生物的科学技术研究，使其在资源、化学、新用途和复方抗疟药等方面不断创新以继续保持国际领先地位，并推进青蒿素类药科技成果的产业化、国际化发展，使青蒿素产品在较短时间里争回我国青蒿素在国际市场应有的地位，为发展中医药事业作出贡献。

        1974年中科院上海有机所应北京中医研究院中药研究所要求，开始了测定青蒿素结构的研究。经过一系列的化学反应，结合应用新的物理技术手段，最终测定了它的结构。它是一个罕见的含过氧基团的倍半萜内酯。在结构测定以后从1979年开始进行了全合成的研究。由于青蒿素分子中含有7个手性中心，因此要合成它难度很大。以周维善研究员为首的课题组在测定结构的基础上，以天然香草醛为原料，经过反复探索和艰苦努力，特别在解决了架设过氧桥难题后，经近20步反应，在1983年完成了青蒿素的全合成，全合成的成功充分证明了青蒿素结构测定的正确性。在我们测定结构的基础上，后由上海药物所制备了青蒿素的衍生物¾蒿甲醚和由桂林制药厂制备的青蒿琥酯，它们的性能和功效都比青蒿素要强。因全合成步骤长和难度大，青蒿素的用量要靠全合成来供应是不可能的，因此现在还是从植物青蒿中来提取青蒿素。

        通过生物发酵法生产青蒿素为解决青蒿素的来源提供了崭新的途径，在国家“九五”科技攻关的资助下，中国科学院过程工程研究所在这方面进行了大量研究，利用生物反应器系统成功地进行了青蒿组织大规模培养生产青蒿素，证实了其潜在的工业化潜力；但在现阶段其青蒿素的得率还是很低，未达到生产化标准，需要通过生物学家和工程学家的协作创新研究以获得突破。

        美国的科研人员为了降低青蒿素的造价，决定在实验室中人工制造青蒿中所含的抗疟疾物质。加州大学伯克利分校联手加州的一家生物公司已获得了1200万美元研究基金的支持，共同致力于通过基因工程来研制药物；他们正在研究利用特殊的遗传工程菌来生产青蒿酸，并想通过不断改进最终制造出青蒿素；但由于目前世界上只获得青蒿素生物合成途径中的部分关键酶基因，这一设想的实现尚需要进行大量研究和摸索。

        青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认，如二氢青蒿素(Dihydro-  artemisinin)、蒿甲醚(Artemether)、青蒿琥酯等已在临床上得到广泛应用。在青蒿中，青蒿酸和青蒿酸B的含量较青蒿素含量高出8－10倍，利用这些代谢中间产物通过各种反应条件和催化比较进行有机半合成，有可能可以直接合成青蒿素或其衍生物，达到抗疟药物的生产要求。中科院有机化学研究所研究人员在青蒿素结构测定、全合成以及上海药物所青蒿素衍生物合成方面具有国际领先优势。 (责任编辑：泉水)

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