药品毒副作用：新药研发的泥淖还是引擎

        毒副作用的发生常常会导致刚推出不久、市场前景广阔的新药面临夭折；与此同时，毒副作用的出现又会引导研究者们去从另一角度对药物研究进行探索，从而促进新药的研发。毒副作用究竟是新药研发的泥淖，还是引擎？北京大学药学院院长张礼和院士在本届药师周上作的关于新药研究的演讲中，为配合大会安全用药的主题，从药物的毒副作用对新药研发的影响等方面进行了深入阐述。

                                                      新药频遭"召回"

        近几年，新药问世明显放慢了步伐。尽管全球投入新药研发的费用每年都在递增，然而在新药推出的数量方面，却没有同步增长，上世纪90年代，每年大约有40多个新药问世，而在本世纪初的几年中，每年只有20几个新药问世。据张礼和介绍，2003年全球新药推出的数量只有27个(包括18个化学结构是全新的药物和9个具有新的生物活性的药物)。

        新药数量的减少，很大一部分原因是由于新药在第四期临床中出现严重问题而被迫撤市。众所周知，英国葛兰素威康公司2000年推出的治疗过敏性肠道综合征的新药lotrenex(罗肠欣)，上市仅几个月就因为被发现会产生严重的毒副作用，包括出血性结肠炎并造成3例死亡事件而撤出了市场；另一种荷兰欧家农公司推出的肌肉松弛剂雷库溴铵，也因为被发现有致命的严重支气管痉挛作用而在2001年撤市。

        近来，更有很多药物因为可导致心脏QT间歇性延长的副作用，引起心律失常而撤出市场，如特非那定、西沙必利、格帕沙星等，涉及抗生素、抗疟药、抗真菌药、抗组胺药、抗抑郁药等诸多不同领域。由此，2002年2月国际协调组织(ICH)成立了一个专家工作组，起草了药物有关QT间隔时间延长安全性研究的文件交给ICH区域内的欧洲、日本和美国药品管理机构讨论。张礼和介绍说，现在美国食品和药物管理局(FDA)在新药报批时要求一定要有心脏QT间期的数据。

        不久前，默克公司因为药物毒副作用深受官司困扰，其生产的非甾体类抗炎药万络(罗非昔布)因严重的心血管不良反应而可能被8000多名患者推上被告席。在过去的20多年内，有5个非甾体类抗炎药被撤出市场，包括1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)和2004年9月30日撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。被撤出市场产品数量之多，在其他种类药物发展史上是极为罕见的。

        以上列举的例子只不过是冰山一角，还有很多新药在上市后因为同样原因而纷纷落马，据此，张礼和指出，新药的推出，并不是通过了三期临床，通过了审批注册、获准上市，任务就完成了，很多的研究项目是在上市以后进行的，很多药物的毒副作用也是在上市以后的跟踪研究中被发现的，上市药物的跟踪评价，越来越受到各国重视。因此，对新药的考验贯彻于药物从生产到使用的全部时期。

                                                　　引发多维思考

        毒副作用常常使新药的前行之轮陷入泥淖。毒副作用频发，上市产品不断面临召回，新药研发是否就进入了冬天？其实，我们不必如此悲观。毒副作用可能会葬送一种药物的前程，但同时它却会催生出更完善的安全保护措施，并为其他新药的研发思维提供可贵的借鉴。

        据张礼和介绍，1930年以前，大部分地区买药根本就不需要医生处方，更没有处方药和非处方药之分，一直到1937年，美国出现用乙二醇和磺胺做成的糖浆造成100名患儿死亡的事件。这一严重的药物毒副作用事件为药品管理敲响了警钟，促使美国在1938年通过了药品、食品、化妆品法案，并在1956年修订该法案时对处方药和非处方药进行了区分(这一分类管理比我国几乎早了半个世纪)。

        在上个世纪60年代，沙利度胺曾被用于治疗严重妊娠反应而广受欢迎，但后来发现它会导致胎儿海豹畸形而将其撤出市场。虽然该药已不在市场销售，然而对它的研究却没有停步。研究者人员发现，沙利度胺这一药物含有两种成分，其中一种成分对疾病有治疗效果，另一种成分却会导致胎儿畸形。这两种成分是一对对映体，其结构关系类似于人的左右手，虽然结构相似，但在许多情况下，它们在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著差异。上述毒副反应事件除了使该药撤出市场外，同时也使德国政府加强新药审批法规，使英国建立了药品安全委员会(CSD，committee  on  Safety  of  Drugs)，美国也通过修正相关法规定加强新药临床试验。在药物研发上更是促进了手性药物的发展。到1997年，全世界100个热销药物中，有50个都是手性药物。

        即使是阿司匹林这种使用超百年的"常青树"，人们对它的认识也经历了一个漫长的变化过程。刚开始，人们认为阿司匹林引起胃肠道反应是因为它是一种酸性物质，对胃肠有刺激性；后来，有学者证实，阿司匹林的治疗作用是由于它抑制了前列腺素的合成。对阿司匹林治疗作用机制的揭晓促进了以环氧合酶(COX)为筛选工具，找出了其他作用更强的非甾体类抗炎药。由于前列腺素可调节机体的多种生理功能，对许多组织有保护作用，当大剂量使用非甾体类抗炎药时，患者各种组织的前列腺素合成大为减少，这些组织可能受到损害，造成很多不良反应，严重的患者需住院治疗，甚至引起死亡。由于非甾体类抗炎药对关节炎等疾病的疗效是抑制前列腺素生成，其产生的不良反应也是因为抑制前列腺素合成所致，这两方面的作用似乎难以分开。但后来有人观察到一种被称为DUP697的非甾体类抗炎药不良反应较低，而且其他不同抗炎药的解热、消炎、镇痛作用与不良反应间互有差异，因而设想环氧合酶不是单一的酶，会有不同的同工酶。 (责任编辑：泉水)

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