“达菲”药品在中国的专利权

　　奥司他韦（Oseltamivir）于1999年在瑞士上市，2001年10月在我国上市，其化学名称为（3R，4R，5S）－4－乙酰胺－5－氨基－3（1－乙基丙氧基）－1－环己烯－1－羧酸乙酯，化学物质登记号CASRN为196618－13－0。奥司他韦口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸，奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（NA，neu－raminidase，也有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂（NAIs），它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。

　　目前市场上销售的达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名称为磷酸奥司他韦（Oseltamivirphosphate），也就是前面所说的奥司他韦的磷酸盐，化学物质登记号CASRN为204255－11－8。达菲于1999年被美国FDA批准上市，在中国已于2004年7月上市。从药物经济学的角度来看，尽管使用达菲的药品费用并不算低，每天服用两次，每次75mg，药品零售价相当于每天60元，5天一个疗程相当于300元左右。但是由于达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症（主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等）的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感最有效的药物。

　　奥司他韦最早是由位于美国加利福利亚州的生物技术公司GileadSci－encesInc.（中文译名为吉里德科学公司或吉利德科学公司）在1996年研制成功的，Gilead后来将与该药物相关的所有商业权益与制造权出售给瑞士的罗氏制药公司。根据奥司他韦的化学结构、药理活性及作用机理以及原研发公司等信息，笔者先后在德文特世界专利索引数据库（WPI，DerwentWorldPatentIndex）、欧洲专利局专利文献数据库（E－PODOC）和中国专利文献检索系统（CPRS）等专业性专利数据库中针对申请（专利权）人为Gilead申请的有关奥司他韦的系列申请进行了较为深入的检索。

　　奥司他韦化合物在美国的产品专利授权号为US5763483A，该专利是Gilead于1996年12月27日向美国专利商标局（USPTO）提交并于1998年6月9日批准获得专利权的（同日并公开），后随即转让给罗氏制药公司。在此之前，Gilead于1996年2月26日还向世界专利组织（WIPO）递交了一份PCT申请（国际公开号为WO9626933A1，于1996年9月6日公开），该国际申请于1996年10月28日进入中国国家阶段（中国申请号为96190133.0）。该申请说明书中涉及具有所述通式（I）或（II）的化合物以及包含该化合物的组合物。该申请96190133.0于2005年1月19日被授予中国专利权（专利权号为ZL96190133.0），申请人在授权文本中获得了包括“一种包含奥司他韦的组合物”在内的保护范围，也就是说单纯就奥司他韦的保护而言，申请人相当于拥有了其最为基础的化合物专利权。值得注意的是，Gilead在该申请被授予专利权之前还另行提交了一份分案申请（申请号为01124714.2），该分案目前正处于实质审查阶段中。

　　除了上述申请专利之外，Gilead还于1997年8月22日提交了一份“环己烯羧酸衍生物的制备”的PCT申请（国际公开号为WO9807685A1，其要求享受于1996年8月23日申请的US08／701942的优先权），该国际申请于1999年3月18日进入中国国家阶段，并于2003年7月2日获得了中国国家知识产权局的授权（专利权号为ZL97198043.8），在该份授权文本中Gilead获得了磷酸奥司他韦也就是达菲的物质专利权以及奥司他韦或磷酸奥司他韦的制备方法专利权。巧合的是，与奥司他韦的组合物申请一样，申请人同样在该母案申请的基础之上向中国国家知识产权局提交了一份分案申请（申请号为02157543.6）并获授权，从其授权文本内容来看与磷酸奥司他韦并不相关。在该分案申请之后，申请人还递交了再一分案申请200510059577.0，其公开文本涉及制备奥司他韦或其磷酸盐用到的一系列中间体。另外，笔者进一步追踪检索还找到了Gilead的另一份PCT申请（国际公开号为WO9914185A1），该国际申请于2000年3月25日进入中国国家阶段（中国申请号为98809320.0），目前正处于实质审查阶段。从该申请的中文公开文本来看，其中有权利要求明确涉及“一种包含肠衣保护的奥司他韦的组合物”，该申请可以被视为Gilead针对奥司他韦化合

物推出的新制剂申请。

　　综上所述，根据笔者目前检索获得的信息来看，达菲的原研发公司Gilead在中国至少获得了与奥司他韦相关的两份专利权。其中，于1996年2月26日申请的专利ZL96190133.0保护了一种包含奥司他韦的组合物，该专利在中国将于2016年2月26日到期；申请日为1997年8月22日的专利ZL97198043.8保护了磷酸奥司他韦（即目前市场上销售的达菲）及其制备方法，其在中国的专利权保护期限将于2017年8月22日届满。另外尚有三份重要申请01124714.2、98809320.0、200510059577.0目前正处于或即将进入实质审查阶段。

　　最后还得纠正一个说法，目前几乎所有的媒体在报道达菲的专利保护期限时均强调其专利权将至2016年到期，而实际上根据笔者检索到的相关信息来看，上述说法似乎并不是非常准确。据初步检索，达菲在美国、中国、欧洲等主要国家或地区获得的专利权均主要是通过申请国际申请PCT／US97／14813（也就是前面提到的国际公开号为WO9807685A1的申请）而获得的，其相应的授权公告号分别为US6204398B1（美国）、CN1113053C（也就是前面提到的中国专利号ZL97198043.8）、EP920410B1（欧洲），其专利保护期均自申请日1997年8月22日起计算推后20年，也就是更确切地说如果该专利权稳定且不考虑可能的延长保护之外，达菲在上述主要国家或地区的专利权将一直持续到2017年而不是2016年。目前媒体上广为报道的2016年到期，据笔者分析应当是指奥司他韦的化合物或组合物而不是磷酸奥司他韦的专利届满期限。如前所述，奥司他韦化合物在美国的专利权于2016年12月27日到期，在中国、欧洲（欧洲专利授权公告号为EP0759917B1）的专利保护期也是在2016年届满。当然，相对于奥司他韦的磷酸盐也就是达菲而言，奥司他韦是保护效力最为强大的化合物基础专利，但是也必须注意到这两者并不相等同（并且中国专利ZL96190133.0仅仅涉及其组合物专利），也就是说奥司他韦的专利权到期并不意味着达菲的专利权同时也“寿终正寝”了。（作者为国家知识产权局专利局化学发明审查部合成药物化学处审查员） (责任编辑：泉水)

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