斑马鱼作为黑素瘤遗传研究的创新模型

携带人类黑素瘤中最常见致癌基因BRAF突变的转基因斑马鱼，为黑素瘤的基因功能研究和药物开发提供了便捷且高效的模型系统。Leonard Zon团队发表的两篇论文展示了该模型在癌症遗传学研究中的独特优势。Ceol等人通过基因筛选发现，组蛋白甲基转移酶SETDB1能够加速斑马鱼黑素瘤的形成。SETDB1基因位于人类黑素瘤中频繁扩增的染色体区域，其产物在患者肿瘤中过度表达，表明SETDB1是黑素瘤的重要致癌基因。

此外，White等人发现斑马鱼胚胎中一个与神经嵴祖细胞终末分化相关的基因标记对黑素瘤形成敏感。通过化学筛选，研究人员鉴定出风湿性关节炎药物Leflunomide作为神经嵴干细胞的抑制剂，作用机制为抑制“双氢乳清酸酯脱氢酶”。Leflunomide在斑马鱼黑素瘤模型及人类黑素瘤异种移植模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，提示其作为潜在治疗药物的价值。

BRAF基因突变在多发性骨髓瘤中的新发现及临床启示

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，当前尚无根治方法，且其分子机制尚不完全清楚。Chapman等人利用下一代测序技术对38例多发性骨髓瘤患者的肿瘤基因组与正常细胞进行了比较，揭示了涉及蛋白转录调控、组蛋白甲基化及血液凝固等多条病理相关通路的基因突变。值得注意的是，研究首次发现BRAF激酶存在激活性突变，这一发现为BRAF抑制剂在多发性骨髓瘤中的临床应用提供了理论基础，建议针对BRAF突变患者开展相关药物的临床评估。

modENCODE项目推动果蝇基因组功能元件的系统解析

本期《自然》还报道了modENCODE项目的三项重要成果，该项目致力于系统鉴定果蝇和线虫基因组中的功能性DNA元素。Kharchenko等人基于18种组蛋白修饰，绘制了果蝇基因组中九种普遍存在的染色质状态，揭示了染色质结构与基因功能的紧密关联。Graveley等人结合RNA-Seq、tiling微阵列及cDNA测序技术，详细描绘了果蝇30个发育阶段的转录组，发现大量新基因及复杂的转录变异。Nègre等人则构建了果蝇基因组调控元件的高分辨率图谱，定义了增强子、启动子、绝缘子及沉默子等关键调控区域，为理解基因表达调控提供了重要资源。