近日，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员揭示了新型抗肿瘤化合物诱导癌细胞凋亡的作用机理。相关研究成果于5月6日在线发表在著名国际学术期刊《细胞死亡与分化》（Cell Death and Differentiation）上。

领导这项研究的是上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的宋建国研究员。他自1996年初起在该所任职，主要研究方向为细胞分化与凋亡，包括转化生长因子-β在细胞增殖、凋亡和分化过程中的生物学效应及其机制，以及其他因素或信号分子对转化生长因子-β介导的生物学效应的调节作用。

组蛋白乙酰化是一种常见的表观遗传修饰。基因启动子区域的高水平组蛋白乙酰化通常会促进该基因的表达。异常的组蛋白乙酰化与多种病理过程密切相关。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要的组蛋白乙酰化调控因子，在许多癌症组织中表达过高。HDAC抑制剂能有效诱导不同组织来源的癌细胞凋亡，但在相同浓度下对正常细胞的毒性很小，因此是一类具有良好应用前景的新型抗肿瘤化合物。胚胎性癌细胞（embryonic carcinoma cells）是恶性畸胎瘤中分化程度低、恶性程度高的细胞，在畸胎瘤复发和转移中起重要作用。传统化疗药物对这些癌细胞的治疗效果不理想。已有研究表明，HDAC抑制剂能有效诱导胚胎性癌细胞凋亡，但其分子机制尚不清楚。

在这项研究中，宋建国课题组证实Zac1基因的表达上调在HDAC抑制剂诱导的胚胎性癌细胞凋亡过程中起关键作用。研究揭示，Zac1是NF-κB的抑制因子。HDAC抑制剂通过上调其启动子区域的组蛋白乙酰化水平来诱导Zac1表达。Zac1蛋白通过与NF-κB的p65亚基C末端直接结合，抑制其第468和536位丝氨酸残基的磷酸化，从而抑制细胞内抗凋亡信号通路NF-κB的活性。这一事件导致胚胎性癌细胞内原有的抑凋亡-促凋亡信号通路平衡向促凋亡信号占优势的方向倾斜，最终引发细胞凋亡。该研究为HDAC抑制剂诱导胚胎性癌细胞凋亡的分子机制提供了重要新认识，对开发肿瘤治疗的分子靶点具有潜在的临床价值。