抗生素耐药性问题近年来日益受到公众关注，尤其是超级细菌的出现，使这一领域备受瞩目。滥用和错用抗生素导致的药物耐药性已成为严重的公共卫生威胁。要摆脱这一困境，除了控制药物滥用，另一途径是开发新型抗生素，但这并不容易。那么，还有什么方法能对抗细菌耐药性这个“魔头”吗？

正所谓魔高一尺，道高一丈，细菌不断变异增强耐药性，我们也可以提高抗生素药效来对抗。近期，来自台湾中央研究院基因组研究中心和台湾大学等处的研究人员，通过调节酶作用，研发出能让抗生素药效增强的新技术。研究证明，这一方法可使抗生素的杀菌效果倍增，并避免一些副作用。该成果发表于国际知名期刊《Nature Chemical Biology》。

文章的通讯作者是中央研究院基因组研究中心的李宗璘博士，其研究组主要方向为天然产物化学，特别是天然产物生合成路径的阐释及运用基因工程开发更具生理效能的药物。此外，研究组也参与探讨微生物致病性的群体研究，目前重点针对一株对台湾公共卫生构成潜在威胁的克雷伯氏菌——K1（Klebsiella Pneumoniae K1）展开研究。文章第一作者是台湾大学生化科学研究所博士生刘祐祯。为深入了解这项成果，生物通特联系李宗璘博士，就读者感兴趣的问题进行了专访。

与细菌斗智斗勇

万古霉素（Vancomycin）和替考拉宁（Teicoplanin）是两种强效抗生素。本研究利用调控酶的作用提高了这两种常用抗生素的药效。研究人员以天然产物抗生素A40926为研究对象，利用其化学特性，阻止正常酶作用，研发出数种新化合物。将这些化合物与万古霉素和替考拉宁，通过测试5种细菌株（包括已产生耐药性的菌株）进行体外实验比较。结果显示，其中一种化合物具有百倍以上的杀菌效果。小鼠实验也表明，其治疗效果远超现有抗生素。

该研究针对糖肽抗生素的生合成进行。研究人员利用X光蛋白结晶学与生物化学方法，解析了参与抗生素A40926生合成的酶Dbv29的蛋白质结构及其催化机制。研究发现，Dbv29是一种己糖氧化酶（hexose oxidase），可将替考拉宁上的N-酰基葡萄糖胺氧化为N-酰基葡萄糖醛酸，并通过酪氨酸活性基团Y165/Y473结合辅酶FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）进行催化反应。

在Dbv29与替考拉宁复合物的蛋白晶体结构中，研究人员发现了替考拉宁的双醇中间产物（diol intermediate）。基于此，他们利用“醛”的活泼性质，在该中间产物上添加其他化学成分，进而通过酶反应及还原性氨化反应（reductive amination）产生多种不同结构的替考拉宁衍生物。在最低抑菌浓度（MIC）测试中发现，部分衍生物对具有耐药性的肠球菌VRE（耐万古霉素肠球菌）表现出比万古霉素和替考拉宁更好的抑菌效果。

谈及研究思路，李宗璘博士说：“我们的研究主要探讨天然抗生素生合成路径中酶的结构与催化机制，希望利用所获得的结构与机制信息，改变现有抗生素的化学结构，以利于新一代更具疗效抗生素的开发。在这次研究中，我们解析了Dbv29酶的结构，阐释了其作用机制，并发现Dbv29在催化过程中会产生醛的中间产物。我们利用还原胺化方法，简便地在替考拉宁上接上不同结构的官能团，从而产生许多新的替考拉宁衍生物。抑菌测试发现，部分衍生物对耐药性肠球菌的抑制效果优于万古霉素和替考拉宁，小鼠实验也证实了这一点。”

研究的关键步骤与临床应用

在这项研究中，李宗璘博士等人采用了X光蛋白质结晶学、生物物理、生物化学、仪器分析、有机化学等方法，探讨酶的有机催化机制并运用酶合成新衍生物。其中最关键的一步是酶与还原胺化法结合，得以衍生出新的抗生素。

关于临床应用，李宗璘博士认为：“以所建立的方法合成的新抗生素衍生物能否用于临床治疗，可能还需要一段长时间的研究与测试，包括前临床试验、毒性测试、药物相互作用、药动学、药效学等。然而，这确实是我们努力的方向。另外，我们也正积极修改酶，希望能继续扩充分子的多样性，筛选出更高生物活性的物质，提升化合物产率。新抗生素衍生物能否稳定大量生产将是未来主要瓶颈，因为经济化量产是药物成功开发的关键之一。”

关注抗生素耐药性问题

就近期备受关注的超级细菌和抗生素耐药性问题，李宗璘博士特别提醒了两方面：一是避免抗生素滥用，特别是在农畜养殖业中，任意使用抗生素会大幅增加细菌产生耐药性的概率；二是人们必须养成正确使用抗生素的观念，在使用抗生素疗程中需遵医嘱，不随意停药，因为如果细菌未被完全清除，反而会让细菌有突变适应的机会，最终演化为超级细菌。

李宗璘博士说：“人类为了治疗细菌感染而发展抗生素，细菌为了生存则演化出耐药性，这是人菌共同的宿命，人类与细菌将持续进行一场永无止境的战争。其实人类与细菌是互利共生的，细菌发展成超级细菌是人为滥用抗生素及自然选择的必然结果。”（生物通：王蕾）