心房纤维性颤动(简称房颤)是心房快速的无序激动和无效收缩,是一种常见且严重的心脏疾病。全球约有2000万人患有房颤,严重威胁人类健康和生命。150多年来,房颤始终是现代医学面临的未解难题。现有药物无法根治房颤,外科手术和其他物理疗法复杂且具有损伤性,仅能使少数患者受益。
1997年,美国科学家将房颤致病基因定位在第10号染色体上。同济大学教授陈义汉指出:“这好比进了森林,却没找到那只调皮的兔子。”1998年3月,英国《自然》杂志发表了一篇关于家族性心室颤动遗传机制的论文,给陈义汉很大启发,他由此确立了从分子遗传学角度探索房颤发生之谜的研究方向。
1999年,陈义汉开始从分子遗传学角度探索房颤发生机理时,全球研究者都刚起步,分子生物学研究整体水平较低,面临诸多技术困难。陈义汉回忆:“当时基因定位、克隆,每一样都很困难。另一方面,寻找疾病资源(患病家族)尤其困难。”在房颤患者中,超过30%由基因遗传造成,但如果一个患病家族只找到一个人,基本上无法找出问题。为在最短时间内收集更多房颤家系,陈义汉等人在不到一年内跑遍近半个中国的村镇乡野。
1998年底,研究人员采集到一个重要的房颤疾病家系资源。陈义汉凭借这一家系申请科学基金,国家自然科学基金委员会在专家评审基础上,决定给予资助。此后,课题组在国家自然科学基金及其他项目资助下,采集了9个房颤家系,分析了数十例特发性房颤患者,筛查了其中19例,研究了188例健康对照,调查了197例获得性房颤病例,并为家系和部分患者进行了心电图、心超、电测听、脑电图、肌电图、24小时动态心电图及血、尿、粪、胃液等检查,采集和分析了十多例人类心房、心室组织。
经过3年多努力,陈义汉和合作者发现了第一个人类房颤致病基因——KCNQ1,位于第11号染色体上,相关论文发表在《科学》杂志上。此后,课题组在较大数量的房颤家系和原因不明的房颤病例中筛查心脏钾通道分子变异,发现21号染色体的kene2基因发生变异。通过细胞电生理学技术,发现该突变体对背景钾电流具有“功能获得”性效应,可能通过缩短心脏动作电位间期和有效不应期,启动和维持心房颤动。由此,发现了第二个房颤致病基因。2004年底,他们又发现了第三个房颤致病基因,编码人类心脏内向整流钾通道Kir2.1,该通道电流增大可能最终导致房颤发生。
在此基础上,课题组又发现了一系列心律失常致病基因或致病基因座。十几年中,该课题组先后找到5个房颤致病基因和一个房颤致病基因座,为掌握房颤发病机制、进行早期诊断和治疗作出了重要贡献。陈义汉陆续获得国家自然科学重点项目、国家杰出青年科学基金项目、国家“973”计划项目(课题)、国家“863”计划项目和教育部创新团队项目等资助。课题组所在实验室2009年被批准建设心律失常教育部重点实验室。
陈义汉表示:“找到房颤致病基因在掌握发病机制、早期诊断和治疗方面非常有意义。了解发病机制就知道疾病如何发生。在早期诊断方面,找到房颤致病基因就可以用一滴血判断一个人将来是否有发病可能。在治疗上,未来可以通过基因修饰进行基因治疗,或者针对基因编码的蛋白进行治疗,还可以在离子流层面纠正电流进行治疗。”