色素性视网膜炎（RP）是一种遗传异质性遗传病，以感光细胞凋亡性死亡为特征。本研究利用外显子测序技术，在一名孤立RP患者中鉴定出男性生殖细胞相关激酶（MAK）基因第9号外显子上的纯合Alu插入突变是致病原因。通过对1798名无关RP患者进行筛查，发现另有20名先证者携带该纯合插入突变（占1.2%），且所有21名受影响先证者均为犹太裔。

MAK编码一种参与调控感光细胞连接纤毛长度的激酶。人类供体组织的免疫组化分析显示，MAK在视杆和视锥感光细胞的内节、胞体和轴突中表达。研究还鉴定出由选择性剪接产生的多种MAK亚型。从先证者和一名非MAK相关RP患者（RP对照）的皮肤中诱导出多能干细胞（iPSC）。在RP对照个体中，未分化细胞中缺乏第9号外显子的转录本占主导，而分化为视网膜前体细胞后，含有第9号外显子和先前未识别的第12号外显子的转录本占主导。然而，在携带Alu插入的先证者中，向含有第9和12号外显子的MAK转录本的发育转换并未发生。

本研究不仅展示了利用iPSC有效评估相对难以获取的组织（如视网膜）中特定突变致病性的方法，还揭示了发现致病性插入的算法和分子障碍，并提出了可更充分利用测序技术力量的策略改变。