一项发表于《RNA Biology》的综述系统总结了长链非编码RNA影响β-淀粉样蛋白沉积的多种分子途径，并根据其作用模式进行了分类，为阿尔茨海默病的机制研究和治疗策略开发提供了新视角。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最典型的神经退行性疾病，其病理特征之一是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶依次切割产生，其生成与清除之间的失衡导致Aβ在脑内异常聚集，进而通过诱导氧化应激、炎症反应等机制造成神经元损伤。近年来，长链非编码RNA（lncRNAs）被证明在脑发育和神经元功能维持中发挥关键作用，其异常表达与AD进展密切相关。由Ruo-Mei Wang等人完成、于2026年3月5日在线发表的这篇综述“lncRNAs: key player in Aβ deposition”，首次系统梳理了lncRNAs影响Aβ沉积的多种分子通路，并根据其作用模式进行分类，讨论了当前研究中存在的问题，并对lncRNAs在AD治疗中的潜在应用进行了展望。

Aβ沉积的核心地位与lncRNAs的介入

Aβ假说一直是AD机制研究的核心框架。Aβ的过量产生或清除障碍导致其聚集形成寡聚体和纤维状斑块，触发tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍和神经元死亡。然而，针对Aβ的临床试验屡屡受挫，提示Aβ上下游的调控网络远比想象中复杂。lncRNAs作为基因表达的关键调控因子，在AD患者脑组织和外周血中均发现表达谱的显著改变。本综述聚焦于lncRNAs如何特异性地影响Aβ沉积这一关键病理事件，而非泛泛讨论lncRNAs在AD中的所有可能作用。

lncRNAs影响Aβ沉积的分子途径

综述将目前已知的lncRNAs调控Aβ沉积的机制归纳为以下几类：

1. 通过调控APP表达水平影响Aβ生成

APP是Aβ的前体蛋白，其表达水平直接影响Aβ的产量。多个lncRNAs被报道能够通过顺式或反式机制调控APP基因的转录。

• 反义链lncRNA：APP基因的反义转录本（如APP-AS）能够与APP mRNA形成RNA双链，影响其稳定性或翻译效率。在AD患者脑中，APP-AS的表达上调，可能与APP蛋白水平的增加有关。
• 远端调控lncRNA：某些lncRNAs（如BACE1-AS）虽然不直接结合APP mRNA，但可通过调控转录因子或染色质状态间接影响APP表达。这部分机制复杂多样，尚需进一步验证。

2. 通过调控分泌酶活性影响Aβ产生

Aβ的产生依赖于β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶复合物对APP的连续切割。lncRNAs可通过多种方式调节这些分泌酶的表达或活性。

• BACE1-AS：这是目前研究最深入的AD相关lncRNA之一。BACE1-AS是BACE1基因的反义转录本，能够与BACE1 mRNA形成RNA双链，增加BACE1 mRNA的稳定性，从而上调BACE1蛋白水平，促进Aβ产生。在AD患者脑中，BACE1-AS表达升高，与BACE1 mRNA水平和Aβ负荷呈正相关。
• 其他调控BACE1的lncRNAs：除了BACE1-AS，还有多个lncRNAs（如BC200、17A等）被报道能够通过影响BACE1的转录或翻译来调节Aβ产生。这些lncRNAs的表达在AD模型或患者样本中发生改变，但其具体机制和上下游调控网络尚需进一步阐明。

3. 作为ceRNA海绵调控Aβ相关基因表达

竞争性内源RNA（ceRNA）假说认为，lncRNAs可以通过结合miRNA、作为“分子海绵”解除miRNA对靶mRNA的抑制作用，从而调控基因表达。在AD背景下，多个lncRNAs被报道通过ceRNA机制影响Aβ代谢。

• lncRNA MALAT1：在AD细胞模型中，MALAT1能够海绵吸附miR-384，上调BACE1表达，促进Aβ产生。敲低MALAT1或过表达miR-384均可减少Aβ生成。
• lncRNA NEAT1：类似地，NEAT1在AD模型中表达升高，通过海绵吸附miR-124、miR-107等靶向BACE1或APP的miRNA，促进Aβ沉积。
• 其他ceRNA lncRNAs：越来越多的lncRNAs（如SNHG1、XIST等）被纳入这一调控网络。然而，综述也指出，当前多数ceRNA研究仅依赖生物信息学预测和简单的荧光素酶报告实验，缺乏在生理或病理条件下RNA-RNA直接相互作用的直接证据。

4. 通过影响Aβ清除和降解

Aβ的清除主要通过酶降解（如胰岛素降解酶IDE、脑啡肽酶NEP）和受体介导的转运（如低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP1）实现。部分lncRNAs被报道能够影响这些清除途径。

• lncRNA LRP1-AS：LRP1的反义转录本能够调控LRP1表达，进而影响Aβ通过血脑屏障的清除。在AD模型中，LRP1-AS表达异常，与Aβ沉积增加相关。
• 其他机制：此外，lncRNAs还可能通过调控自噬、泛素-蛋白酶体系统等影响Aβ的细胞内降解，但这一领域的研究尚处于起步阶段。

5. 通过调控Aβ诱导的下游毒性通路

Aβ沉积本身引发一系列下游毒性事件，包括氧化应激、神经炎症、tau蛋白过度磷酸化和突触损伤。lncRNAs不仅可以影响Aβ的产生和清除，还可以通过调控这些下游通路来调节Aβ的毒性效应。例如，某些lncRNAs（如RNCR3、MEG3）在Aβ刺激下表达改变，通过影响NF-κB或p53通路，调节神经元凋亡和炎症反应。然而，这部分机制是否特异性针对Aβ毒性，还是更广泛的应激反应，仍有待区分。

分类框架与机制模式

基于上述分析，综述提出了一个lncRNAs调控Aβ沉积的分类框架：

该分类框架有助于理解lncRNAs在Aβ沉积中的多层次调控作用，并为未来研究提供了清晰的方向。然而，综述也指出当前研究存在诸多挑战，包括lncRNAs作用机制的复杂性、体内验证的缺乏以及从基础研究向临床转化的困难。未来需要更深入的功能研究和更先进的实验技术来阐明lncRNAs在AD中的确切角色，并探索其作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。