近年来，尽管药物研发投入持续居高不下，但将基础研究成果转化为对癌症患者具有明显治疗优势的药物，其进程仍然十分缓慢。在过去的30年里，人们对癌症的分子和细胞生物学研究取得了显著进展，在癌症药物开发中也出现了一些令人惊喜的成果，例如慢性髓细胞白血病治疗药物伊马替尼的成功研发。然而，这些成就并未能显著延长癌症患者的长期生存率。数据显示，开发产品的整体成功率仅为10%，而每一成功上市的产品花费超过10亿美元。这种现实表明，癌症药物开发正面临着越来越多的挑战。

癌症药物开发过程通常从寻找有希望的靶点开始，却往往以失败告终。原因何在？首先，肿瘤发生改变的信号转导通路中存在许多靶点，但由于这些通路的复杂性，上游或下游的组分可能会轻微调控这些靶点，甚至直接使其丧失功能。例如，RAS突变激活表皮生长因子受体（EGFR）下游的信号通路，导致EGFR抑制剂如西妥昔单抗丧失治疗作用。

其次，靶点过表达被过高估计。目前有许多过表达预测治疗反应的例子，如患者HER2过表达时，预测HER2靶向抗体曲妥珠单抗治疗的应答率仅为16%~23%。而对于另一些药物，如二氢叶酸还原酶抑制剂，其靶点过表达可预测耐药性。在许多癌症中，也存在其他潜在的药物靶点过表达现象，但这并不能预测治疗反应。因此，靶点过表达仅见于靶向作用于EGFR的几种癌症药物。

最后一个容易混淆的问题是，癌症不仅仅是癌细胞疾病，而是躯体或种系基因组改变，或二者兼有，导致细胞或微环境改变的易感性，最终共同形成恶性组织。由于目前癌症治疗药物的局限性，癌症干细胞也越来越引起人们的关注。有效的治疗方法可能需要理解和破坏多个恶性组织细胞成分之间的依存关系。药物代谢中基因的单核苷酸多态性因受到药代动力学影响而更加复杂，拓扑异构酶抑制剂伊立替康就是一个很好的例子。

有效靶点难寻

药物对临床前癌症动物模型的疗效并不能充分说明其在临床中的疗效。传统上，通过将人癌细胞系皮下植入免疫受损小鼠来建立肿瘤动物模型，以模拟人恶性肿瘤，如侵袭性或转移性癌症。新的小鼠模型也可用于分析某些疾病肿瘤的进展（从原位到局部再到广泛转移）。然而，这些模型能否更准确地预测药物对人类癌症是否有效仍有待确定。其他模型包括三维组织培养或新鲜的人活检标本异种移植到免疫功能低下小鼠体内，具有模拟人体微环境的潜在优势，但这些方法尚未证明其相对于成本的价值。

模型预测性待定

确定恶性癌症患者的用药安全与疗效之间的适当平衡，是监管部门需要作出的最具挑战性的判断之一。一个具有良好安全性的高活性药物几乎总能很快获得批准，而具有严重副作用且疗效不佳的药物往往会被拒绝。但对于具有严重副作用而疗效较好的癌症药物，批准标准并不严格。由于癌症药物的批准缺乏全球性监管机构的协调，药物开发者面临着种种不确定性，这无意中创造了一个看似不合理的药物开发方法，导致高失败率。例如，当将药物的有效性作为最大目标时，可能出现两种情况：一种情况是，对于以前没有药物可治疗的早期癌症或恶性肿瘤发生前的患者，该药物最有可能遇到阻力——安全性和有效性障碍最大；相反，在癌症晚期阶段，即对转移性实体肿瘤患者进行大量预处理时，尽管药物治疗的绝对获益可能很有限，但其安全性和有效性障碍也最低。因此，该系统无意中鼓励制药公司将癌症药物开发的重点放在复发难治性癌症患者身上，因为即使药物疗效不显著也可获得上市。然后，制药公司再逆流而上，开发对早期患者最有效的药物。这是一个昂贵而缓慢的过程，可能从治疗中获益最多的患者反而是癌症晚期患者，而最后这些患者也会因潜在的毒副作用风险而获益甚微。

监管标准模糊

现在人们普遍认为，生物标志物将驱动癌症药物开发进入个体化用药时代。这种方法最终的目的是削减成本、减少审批时间，并鉴别出接受治疗后没有合理治疗益处反而有潜在毒性的患者群体。伊马替尼和曲妥珠单抗就是很好的例子。然而，最近对其他类型癌症进行的药物重复试验一直未能成功。例如，EGFR的过度表达没有明显迹象显示西妥昔单抗对结肠癌具有治疗益处。事实上，个体化用药获得批准后的近几年，作为预测治疗反应的生物标志物（如野生型KRAS基因）也被纳入到了药物说明书中。

个体化用药难得

价格成本过高

药物开发的成本巨大，也是导致高失败率的重要原因之一。癌症药物通常价格昂贵。此外，与其他治疗领域的药物相比，癌症药物往往具有严重的副作用、对生存益处较小和/或低反应率。因此，癌症药物更可能面临在受成本约束的卫生保健系统中报销的障碍。

通力合作通关

在“开放式创新”模式中，高效的合作和互补的专业知识是克服上述挑战的重要方法。例如，制药公司和生物技术公司在开发肿瘤药物时，应共同关注有希望的治疗靶点、肿瘤类型，寻找未能满足临床需求的药物。此外，他们还可以基于这些恶性肿瘤的最具希望的靶点成立药物开发项目小组。由于肿瘤药物往往靶向作用于特殊的异常靶点，单药治疗效果相对较差，因此也需要通过合作开发联合治疗药物。

对于癌症个体化治疗方法，验证生物标志物是必需的，同时还要进行配套诊断产品的开发，并与新药的开发和批准保持同步。这就要求药物开发者、诊断产品公司和监管机构具有合作意识。由于诊断产品的批准程序与新药批准程序不同，不在同一机构完成，因此合作更显重要。

科学和技术方法的进步，以及癌症治疗药物数量和多样性的增加，使得对监管的需求日益增加，因此必须保证为监管机构提供充足的资金，以使其在新情况下正常运作。此外，监管机构和科学组织之间的合作在监管过程中也非常重要。

最后，关于药品定价问题的解决，一个很好的例子是最近英国国家健康与临床优化研究所（NICE）和杨森制药就硼替佐米定价和报销达成的协议。根据该协议，NICE“……允许对硼替佐米治疗出现完全或部分反应的患者在第一次复发时可继续使用此药治疗，由NHS完全提供资金；对硼替佐米治疗没有或出现很小反应的患者，将放弃使用此药，并且产生的费用由该药品的制造商退还给患者”。这样的计划，对药品生产商确定治疗反应的生物标志物，以及确保癌症药物开发高昂投入的回报都具有重要意义。当然，最终结果是最大限度地增加患者整体治疗益处。