研究发现抑制免疫反应过激的新机制

        国际著名学术期刊《自然－免疫学》（《Nature  Immunology》）日前刊登了我国科学家的最新研究成果。由中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士领衔的研究组经过两年的不懈努力，发现了一种抑制"过激"免疫反应的新机制。

        这项具备国际水平的成果，标志着由国家自然科学基金优秀研究群体、国家科技部９７３项目、中科院知识创新工程共同支持的细胞转导研究取得重要突破，是我国生命科学研究中的又一项自主创新成果。

        人们每天都会接触大量的有害微生物，包括致病菌、病毒等。当这些病原微生物侵入的时候，人体能够识别、并激活免疫反应来杀死它们，保障身体的健康。但是，如果人体的免疫反应过度激活、失去控制，同样也会导致许多疾病，如关节炎、哮喘、肠炎、系统性红斑狼疮等。为了避免免疫反应过激导致的自身免疫性疾病到来的健康损害，必须想方设法抑制"过激"免疫反应。

        裴钢院士的研究小组发现，人体内存在一种β抑制因子的蛋白质，能够结合免疫反应中的重要信号分子TRAF6，并且调节其功能，从而抑制TRAF6激活NF-kB转录因子，这一转录因子负责产生多种炎症因子，并最终引发免疫反应。

        研究人员在模拟细菌感染引起免疫反应的状态下，发现缺失了β抑制因子的老鼠和正常老鼠相比，免疫反应出现明显上升、死亡率增加。

        这一成果不仅揭示了一种调节机体免疫反应的新机制，同时，为治疗"过激"免疫性疾病提供了可能的药物作用靶点。

        人体内有一群名叫免疫系统的重要“卫兵”，能识别并抵御病原微生物的入侵，但“杀敌”热情过于“亢奋”同样要不得，因为一旦人体免疫反应被过度激活以致失控，也会导致很多疾病。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组今天上午公布，通过2年的研究发现了抑制“过激”免疫反应的新机制，为治疗“过激”免疫性疾病提供了可能的药物作用靶点。该研究成果日前已被国际著名学术期刊《自然——免疫学》刊登。

　　关节炎、哮喘、肠炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，都是免疫反应被过度激活造成的“恶果”。为此，科学家们多年来一直在想方设法，试图找到抑制“过激”的有效手段，以防免疫“卫兵”们“好心办坏事”。裴钢研究组通过小鼠实验发现了其中的关键“角色”——一种名叫β抑制因子的蛋白质，它能与堪称免疫反应中最重要的“信使”之一的TRAF6分子相结合，对TRAF6的功能进行调节，有效抑制其对NF-кB转录因子的激活，从而避免了“过激”免疫反应的产生。

　　据论文第一作者、中科院上海生科院生化细胞所研究生王娅娅介绍，β抑制因子一直是生命科学界的研究热点，过去只发现它有参与细胞信号传导的作用。裴钢研究组此次发表的研究成果首次在动物体内找到了证据：其实，β抑制因子在免疫反应中也扮演了重要“角色”，不仅参与其中而且负责调控。这一新机制已在内毒素休克（脂多糖）动物模型中得到了验证，目前正在其他信号通路的免疫性疾病动物模型中继续进行实验。

　　内毒素休克（脂多糖）动物模型：主要是指注入了脂多糖的小鼠，其体内的免疫反应指标得到了上调，由于脂多糖是细菌致病的主要成分之一，该模型模拟了细菌引起的免疫反应，即产生了“过激”免疫反应。

　　人们每天都会接触大量的有害微生物，包括致病菌、病毒等。当这些病原微生物侵入的时候，人体能够识别，并激活免疫反应来杀死它们，从而保障我们身体的健康。但是，如果人体的免疫反应过度激活、失去控制的话，同样也会导致很多疾病，如关节炎、哮喘、肠炎、系统性红斑狼疮等等。人体为了免遭免疫反应“过激”所造成的自身免疫性疾病的损害，必须想方设法抑制“过激”的免疫反应。

　　裴钢院士研究组在工作中发现体内一种叫做b抑制因子的蛋白质能够结合免疫反应中的重要信号分子TRAF6，并且调节其功能，从而抑制了TRAF6对NF-kB转录因子的激活以及多种炎症因子的产生。这一新发现的机制已在内毒素休克动物模型中得到了验证，并正在其它“过激”免疫性疾病动物模型上进行实验。我国科学家的这一原创性研究成果不仅揭示了一种调节机体免疫反应的新机制，而且也为治疗“过激”免疫性疾病提供了可能的药物作用靶点。

        据研究组负责人裴钢介绍，免疫系统是一把双刃剑：当病菌侵入人体的时候，免疫系统展示其“正义”的一面，通过杀死病菌保障我们的健康；但有时候免疫系统也会反应“过激”，误将正常的健康的机体组织当作入侵者进行攻击，从而导致疾病，甚至死亡。

        裴院士举例，“比如SARS致死的病人中许多都是中壮年，他们其实并非死于SARS病毒本身，而是死于免疫系统的倒戈。”据介绍，由于人体免疫系统从没见过SARS病毒，在其侵入后产生了过激反应。免疫系统产生的抗体无法与病毒抗原有效结合，反而转向攻击其他的正常体细胞，造成肺泡结构的细胞坏死，最终导致死亡。

        而我们应如何来防止免疫系统反应过激？该研究组经过三年的科研攻关，终于发现了一把能够调控免疫系统的“钥匙”———b抑制因子。在免疫系统“头脑发热”，将要倒戈一击的时候，这种因子如同迎头一盆冷水，使免疫系统恢复“理智”。

        裴院士表示，该因子的作用机理是通过结合免疫反应中的重要信号分子TRAF6，并调节其功能，从而抑制过激免疫反应的发生。该机制目前已经在一些动物模型中得到了验证，并正在进行更为广泛的实验。

        据介绍，我国的这一原创性科技成果不仅揭示了调节机体免疫反应的新机制，也为将来研发治疗“过激”免疫性疾病的药物提供了基础。

        当细菌、病毒入侵人体时，细胞中的“烽火台”TRAF6分子会自动传递“敌情”，使免疫系统产生炎症因子，抵御病原体。“烽火台”点燃愈多，炎症因子出动也愈多。如果“敌情”被夸大，就会引起“过激”免疫反应，导致哮喘、红斑狼疮、关节炎等自身免疫性疾病。

        这位“神秘人物”名叫β抑制因子。它能与TRAF6分子相结合，调节其功能，有效抑制其进一步激活免疫反应。给多余“烽火台”泼冷水，也就避免了免疫系统“过激”反应。

        据论文第一作者、中科院上海生科院生化细胞所研究生王娅娅介绍，此次发表的研究成果首次在动物体内找到了β抑制因子参与调控免疫反应的证据。在注射同样内毒素后，缺少β抑制因子的小鼠免疫反应明显强烈：体内产生的炎症因子比正常小鼠高出1－3倍。12小时后，正常小鼠全部存活，而约90%的缺少β抑制因子的小鼠死亡。

        “β抑制因子可能参与了自身免疫性疾病。”王娅娅说，通过检测正常人和病人中的β抑制因子的数量或者变异情况，可以帮助我们理解β抑制因子在自身免疫性疾病的功能。他们还将在其它免疫性疾病动物模型中，继续研究该因子的作用。找到了抑制“过激”免疫反应的新机制，就为设计新药提供了可能的“靶点”。也就是说，在不久的将来，一些顽固的自身免疫性疾病将有望治愈。   (责任编辑：泉水)

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